混合型卟啉病

概述 :

混合型卟啉病(variegatedporphyria)，又称杂色卟啉病,为一种常染色体显性遗传，临床上既有腹部和神经系统症状又有慢性光敏皮肤症状。少数人仅有皮肤光敏症状常误诊为迟发性皮肤光敏性卟啉病引。 本病为常染色体显形遗传，多见于南非的Dutch家族中，共发现于13个家族。白人中患病估计300/10万。瑞士、荷兰、英国、丹麦、美国和台湾都有病例报道。男女均可发病，发病年龄一般在青春期后至30岁前。

病因 :

常染色体显性遗传疾病。遗传性染色体的缺陷，导致原卟啉氧化酶缺陷所致。由于原卟啉氧化酶缺陷，ALA和卟胆原的产生和排泄增多，在发作和缓解期大便中有大量粪卟啉和原卟啉排出皮肤损害的发生与暴露于日光有关。

本病主要由于遗传性原卟啉原氧化酶缺陷所致，酶基因定位在染色体1q23，患者基因有多种类型点突变，致使患者酶活性仅为正常50%导致原卟啉原在体内蓄积，同时原卟啉原为粪卟啉原氧化酶竞争性抑制剂，继而形成粪卟啉原在体内蓄积。部分患者发现合并有血红素合成酶缺陷或尿卟啉原脱羧酶缺陷。说明可能有2个不同突变基因导致本病的遗传缺陷。此外，由于血红素合成受阻，其对ALA合成酶反馈抑制减低。以上综合原因造成卟啉前体及卟啉均增高，产生相应的神经和皮肤光敏症状。

临床表现 :

本病很少在青春期前发病，临床症状出现常在青春期后至30岁前，症状的轻重很不一致男女均可发病，女性患者常有急性发作史，可能与体内激素变化或经常服药有关，男性患者皮肤损害往往更常见，可能因为更多暴露于日光有关。临床症状与急性间歇性卟啉病相似。主要的表现为皮肤表现为光敏性皮炎皮肤脆性增加，损伤后，出现浅表糜烂和水疱，常继发感染愈合很慢，愈合后自有色素沉着和微凹的瘢痕。皮肤损坏只出现于皮肤暴露处，面部和手的皮肤并且肤色较深多见。多毛症在女性患者常很明显，尤其在颞部、发缘。重者慢性皮肤的损害感染和瘢痕等可毁容。

多数患者症状逐渐减轻持续数月，最后完全消失急性发作时可导致死亡。还可出现腹痛神经系统症状和精神症状的发作，都可因巴比妥酸盐、磺胺药等诱发，饮酒和雌激素等也可诱发与急性间歇性卟啉病的症状相同皮肤症状可持续存在。

检查 :

实验室检查

1.二甲氨基苯甲醛试验(Watson-Schwartz试验)是检查的一种简单可靠的方法。与二甲氨基苯甲醛(Ehrlich醛试剂)发生反应而变成深红色。尿胆原或吲哚与此试剂也产生红色，但这两种物质加氯仿或丁醇振摇后，红色被这种溶剂提去，而PBG的红色仍在水层中。本病急性发作时，此试验经常呈强阳性反应；在缓解期通常也是阳性的，但有时也可阴性；隐性病例此试验的结果为弱阳性或阴性。

2.最可靠的诊断依据是用层析法测定尿中ALA及PBG的含量特别是对发作间歇期和隐性病例。在急性发作期，PBG排泄量50～200mg/d(正常范围为0～4mg/d)，ALA排泄量为20～100mg/d(正常范围为0～7mg/d)。ALA和PBG测定值常随临床症状改善而下降。对发作期病例，在临床工作中如能得到二甲氨基苯甲醛试验的阳性结果，就能确立诊断。

其他辅助检查

根据病情选做心电图，脑电图和腹部B超。

诊断 :

诊断该病的最重要的依据是尿中存在着大量ALA及PBG。刚解出的尿颜色大多正常，但若将尿置于直接日光中，尿逐渐变成暗红色，甚至变成黑色。这是PBG在光的作用之下转变成红色的尿卟啉和卟胆素的结果。产生的尿卟啉有特殊的光谱，在紫外线照射下发出红色荧光。如将尿液变成强酸性，煮沸30min，尿色迅速变成暗红色或棕红色。

本病比较少见，易被忽视。遇到原因不明的腹痛必须考虑急性间歇性卟啉病的可能。原因不明的神经功能紊乱，特别是末梢神经症状、局部肌无力、松弛性瘫痪等，神经精神病或精神病因服用巴比妥酸盐而加重，或与月经来潮同时发作，或正在服用女性激素或避孕药时发作者都要怀疑混合型卟啉病的可能。

对急性发作患者合并有皮肤光敏症状结合实验室检查容易确定诊断。

治疗 :

1.氯丙嗪对减轻腹痛及缓解神经精神症状有效，一般12.5～100mg/次，3～4次/d。丙氯拉嗪(甲哌氯丙嗪)较氯丙嗪更有效，5～10mg/次，3～4次/d；也可肌内注射，必要时每3～4小时重复1次。还可采用冬眠疗法。严重腹痛以及四肢腰背疼痛的病例可用阿司匹林。一磷酸腺苷每12小时肌注125mg，0.1%普鲁卡因400ml静脉滴注(过敏试验阴性后)对疼痛有效。哌替啶(度冷丁)50～100mg，肌内注射，能迅速地暂时止痛，但由于容易成瘾，应尽量少用或不用。

2.依地酸有抑制ALA合成酶的作用，且加速尿卟啉锌复合物的排泄。口服依地酸钙钠1g/次，4次/d；或0.25～0.5g加入生理盐水或葡萄糖液稀释成0.25%～0.5%静脉滴注，2次/d，3～5天为1个疗程。停药2～4天后进行下1个疗程，一般可用3～4个疗程。

3.正铁血红素正铁血红素能以负反馈机制抑制ALA合成酶使△-ALA、PBG和卟啉减少，是抢救危重急性血卟啉病的有效手段。对急性发作的患者如用葡萄糖等其他治疗方法不能使之在1天内趋于稳定则应给予正铁血红素。重症患者应极早使用。一般剂量为每次2～4mg/kg，用生理盐水稀释后以≤40mg/min的速度静脉注射，6～10min注射完毕；也可加入500ml生理盐水中静脉滴注。2次静脉注射至少间隔12h。也可每天静脉注射1次，24h内总量≤6mg/kg。疗程3～5天。一般24～48h症状很快改善，出现临床和生化的缓解；一般耐受性良好，用药前及用药期应监测凝血情况，避免与其他的抗凝剂同时使用。可有短暂低热和血栓性浅表静脉炎，大剂量静脉注射时，可能发生短暂的肾损伤。

4.激素有些病例特别是伴有体位性低血压的病人，用糖类肾上腺皮质激素如泼尼松(强的松)，30～60mg/d，治疗效果良好。但需长期应用，不易停药。少数急性血卟啉病发作与月经周期有明显关系的病例，应用雄激素、雌激素或口服女性避孕药有良效，而有些病人的发作可能与之有关，因此雌激素或避孕药的使用必须个体化。

5.其他对症处理小剂量利舍平(利血平)对神经精神症状者有一定效果。伴有烦躁不安、抽搐者可用副醛(聚乙醛)或水合氯醛。心动过速可用普萘洛尔(心得安)治疗。高血压者使用降压药(但不宜使用甲基多巴，因其加重症状)。严重便秘者可用新斯的明治疗。注意维持水电解质平衡。

预后 :

如能早期诊断、注意防治，预后不一定很差。长期反复发作者，预后欠佳。有神经症状者预后不良，病人常在一次急性发作中死于上升性瘫痪或呼吸麻痹，病死率为15%～20%。死亡病例大多是30岁以前的青年。早期发现病人，注意避免各种诱发因素，发作期间注意支持疗法和护理，特别对呼吸麻痹病人进行呼吸监护，合理应用血红素抢救治疗，病死率可大为降低。随着年龄的增长，本病倾向于减轻，预后较好。