淋巴瘤

概述 :

    淋巴瘤是一组起源于淋巴结或其他淋巴组织的恶性肿瘤，可分为霍奇金病（简称HD）和非霍奇金淋巴瘤（简称NHL）两大类，组织学可见淋巴细胞和（或）组织细胞的肿瘤性增生，临床以无痛性淋巴结肿大最为典型，肝脾常肿大，晚期有恶病质、发热及贫血。淋巴瘤的细胞形态极其复杂，2008年WHO淋巴瘤新分类中，有80个亚型。由于病变部位和范围不尽相同，临床表现很不一致，原发部位可在淋巴结，也可在结外的淋巴组织，例如扁桃体、鼻咽部、胃肠道、脾、骨骼或皮肤等。结淋巴组织原发部变多见于NHL。

症状 :

    疾病传播散方式有从原发部位向临近淋巴结依次转移如HD，也有越过邻近而向远处淋巴结转移者，常见于NHL，NHL还可以多中心起源，所以临床一旦确诊，常已播散全身，以下分别阐述HD和NH主要临床表现：

    一、 霍奇金病 多见于青年，儿童少见，首见症状常是无痛性的颈部或锁骨上的淋巴结肿大（ 占60%~80%），左多于右，其次为腋下淋巴结肿大，肿大的淋巴结可以活动，也可互相粘连，融合成块，触诊有软骨样感觉，如果淋巴结压迫神经，可引起疼痛，少数患者仅有深部而无前浅表淋巴结肿大，深部淋巴结肿大可压迫邻近器官，表现的压迫症状，例如纵隔淋巴结肿大可致咳嗽、胸闷、气促、肺不张及上腔静脉压迫症等；腹膜后淋巴结肿大可压迫输尿管，引起肾盂积水；硬膜外肿块导致脊髓压迫症等。另有一些HD病人（30%~50%）以原因不明的特许或周期性发热为主要起病症状。这类患者一般年龄稍大，男性较多，病变较为弥散，常已有腹膜后淋巴结累及。发热后部分患者有盗汗、疲乏及消瘦等全身症状。周期性发热（Pel-Ebstein热）约见于1/6患者。部分患者可有局部及全身皮肤瘙痒，多为年轻患者，特别是女性。全身瘙痒可为HD的唯一全身症状。体检脾肿大者并不常见，约10%左右，脾受累表明有血源播散。肝实质受侵引起肿大和肝区压痛，少数有黄疸。肝病变系脾通过静脉播散而来，所以肝较脾肿大为少。HD尚可侵犯各系统或器官：例如肺实质轻浸润、胸腔积液、骨髓引起骨痛、腰椎或胸椎破坏，以及脊髓压迫症等。带状疱疹好发于HD，约占5%~16%。

    二、非霍奇金淋巴瘤 可见于各种年龄组，但随年龄增长而发病增多。男较女为多。大多也以无痛性颈和锁骨上淋巴结肿大为首见表现，但较HD为少。分化不良性淋巴细胞易侵犯纵隔。肿大的淋巴结也可引起相应压迫症状。发热、消瘦、盗汗等全身症状仅见于24%患者。大多为晚期或病变较弥散者。全身瘙痒很少见。除淋巴细胞分化良好型外，NHL一般发展迅速，易发生远处扩散。

    咽淋巴环病变通常占恶性淋巴瘤的10%~15%，96%为弥漫性原淋巴细胞及组织细胞型淋巴瘤，发生部位最多在软腭、扁桃体，其次为鼻腔及鼻窦，临床有吞咽困难、鼻塞、鼻衄及颌下淋巴结大。NHL较HD更有结外侵犯倾向，尤其是弥漫性组织细胞性淋巴瘤。结外累及以胃肠道、骨髓及中枢神经系统为多。NHL累及肠胃道部位以小肠为多，其中半数以上为回肠，其次为胃，结肠很少受累。临床表现有腹痛、腹泻和腹块，症状可类似消化性溃疡、肠结核或脂肪泻等。个别因肠梗阻或大量出血经施行手术而确诊。肝经活组织证实约1/4~1/ 2受累，脾肿大仅见于较后期病例。胸部以肺门及纵隔受累最多，半数有肺部浸润或（和）胸腔积液。尸解中近1/3可有心包及心脏受侵。中枢神经系统病变多在疾病进展期，约有10%，以累及脑膜及脊髓为主。骨髓累及者约1/3~2/3，与类型有关，骨骼虽还以胸椎及腰椎最常见，股骨、肋骨、骨盆及头颅骨次之。弥漫性大细胞或组织细胞型可原发于骨骼，患者年龄较轻，多在长骨，主要是溶骨性。皮肤表现较HD为常见，多为特异性损害，如肿块、皮下结节、浸润性斑块、溃疡等。肾脏损害尸解有33.5%，但临床表现仅23%，主要为肾肿大、高血压及尿素氮贮留。近年来淋巴瘤合并肾病综合征已屡有报道，随淋巴瘤缓解而好转。

治疗 :

由于放射疗法的合理应用和联合化疗的积极推广，淋巴瘤的疗效有较快提高，尤以HD无，大多早期病例都能长期无病存活。NHL的疗效虽较HD差，但长期缓解或无病存活者也逐渐增多。组织学类型和临床分期对治疗方法和预后都有密切关系。

一、放射治疗

HD的放射治疗已取得显著成就。 较为有效，但最好应用直线加速器。用高能射线大面积照射HDⅠA至ⅡB的方法有扩大及全身淋巴结照射两种。扩大照射除被累计的淋巴结及肿瘤组织外，尚须包括附近可能侵及的淋巴结区，例如病变在隔上采用斗篷式。隔下倒“Y”字式。斗篷式照射部位包括两侧从乳突端之锁骨上下，腋下、肺门、纵隔以至隔的淋巴结；要保护肱骨头、喉部及肺部免收照射。倒“Y”式照射包括从膈下淋巴结至腹主动脉旁、盆腔及腹股沟的淋巴结，同时照射脾区。剂量为30~40Gy，3~4周为一疗程。全身淋巴结照射即膈上为斗篷式并加照膈下倒“Y”字式。

HNL对放疗也敏感但复发率高。由于其蔓延途径不是沿淋巴区，所以斗篷和倒“Y”字式大面积不规则照射野的重要性远较HD为差。治疗剂量要大于HD。目前仅低度恶性组临床Ⅰ及Ⅱ期及中度恶性组病理分期Ⅰ期可单独应用扩大野照射或单用累及局部照射。放疗后是否再用化疗，意见尚不统一。Ⅲ及Ⅳ期多采用化疗为主，必要时局部放疗为姑息治疗。

    二、化学治疗

极大多数采用联合化疗，要争取首次治疗即获得完全缓解，为长期无病存活创造有利条件。

     （一） 霍奇金病 1964年DeVita创用MOPP方案以来，晚期HD预后大有改观，初治者的完全缓解率由65%增至85%。MOPP方案至少用6疗程，或一直用至完全缓解，在额外给2疗程。对有明显全身症状；骨髓累及；反复化疗史；属淋巴耗竭型或结节硬化型伴纵隔累及者，MOPP的疗效较差。对MOPP也乃要可采用ABVD，75%~80%可以缓解，也有用MOPP与ABVD交替治疗，用MOPP治疗复发的病例可再用MOPP，59%获得第二次缓解。第一次缓解期超过一年，则93%有二次缓解希望。

    （二）非霍杰金淋巴瘤 化疗疗效决定于病理组织类型，而临床分期的重要性不如HD。按病理学分类的恶性程度，分别选择联合化疗方案：

1.低度恶性组（表6-10-2）该组Ⅰ及Ⅱ期放疗后可无复发，存活达10年；但Ⅲ及Ⅳ期，无论放疗和化疗都未能取得痊愈。强烈化疗虽效果尚好，但复发率高。Portlock回顾性分析44例低度恶性组患者的推迟治疗的结果，全部患者中数生存时间为10年，而且7例有自发性肿瘤消退。所以主张本组患者尽可能推迟化疗治疗，定期密切观察。如病情有进展或发生并发症者可给COP或CHOP。对有全身症状者可单独给以苯丁酸氮芥（4~12mg，每日口服按）或环磷酰胺（每日口服100mg），以减轻症状。如血象抑制不明显，可连续口服几个月。

2.中度恶性组 本组各型，一旦诊断明确而临床分期属Ⅲ、Ⅳ积累及范围较广Ⅱ的期，均应即予COP、CHOP（表6-10-6）等每月一疗程，计6~9个月，可使70%获得完全缓解，而35%~45%可有较场期缓解期。新一代化疗方案尚有m-BACOD、ProMACE-MOPP等（表6-10-6），可使长期无并存活期患者增加至55%~60%。新方案中加入等剂量甲氨蝶呤，目的是防止中枢神经系统淋巴瘤。更强烈的地三代治疗方案有COP-BLAM-Ⅲ及MACOP-B，可使长期无病存活增加至60%~70%，但因毒性过大，不适于老年及体弱者。MACOP-B的特点是骨髓抑制药与非抑药交替使用，所以缓解率（84%）及无复发生存率（90%）均有提高。COP-BLAM尤使用与弥漫性大细胞性。

3.高度恶性组 都应给以强烈联合化疗。选淋巴细胞型及Burkitt淋巴瘤进展较快啊，如不治疗，几周或几个月内死亡。对高度恶性组以第二代或第三代联合化疗较差。

    三、骨髓移植

对60岁以下患者，能耐受大剂量化疗者可考虑全部淋巴结放疗及大剂量联合化疗，结合异基因或自身骨髓移植，以期取得较长期缓解和无病存活期。目前国内外研究自身骨髓移植对弥漫性、进展性淋巴瘤取得令人鼓舞的结果，其中40%~50%以上获得肿瘤负荷缩小，18%~25%复发病例被治愈。自身骨髓移植尚存在自身骨髓体外净化问题有待解决。

    四、手术治疗

仅限于活组织检查；合并脾机能亢进者则有切脾指征，以提高血象，为以后化疗创造有利条件。

    五、干扰素

有生长调节及抗增殖效应。对蕈样肉芽肿，滤泡性小裂细胞为主及弥漫性大细胞型有部分缓解作用。应用方法和确切疗效尚在实践探索中。

[预后]霍奇金病的预后与组织类型及临床分期紧密相关，淋巴细胞为主型预后最好，5年生存率为94.3%而淋巴细胞耗竭型最差，5年生存率仅27.4%；结节硬化及混合细胞型在两者之间。霍奇金病临床分期，Ⅰ期5年生存率为92.5%，Ⅱ期86.3%，Ⅲ期69.5%，Ⅳ期为31.9%；有全身症状较无全身症状为差。儿童及老年预后一般比中青年为差；女性治疗后较男性为好。

非霍奇金淋巴瘤的预后，病理类型较为重要。弥漫性淋巴细胞分化好，6恩年生存率为61%，弥漫性淋巴细胞分化差。6年生存率为42%，淋巴母细胞型淋巴瘤4年生存率仅为30%。有无全身症状对预后影响较HD小。低恶性组非霍奇金淋巴瘤病程相对缓和，但缺乏有效根治方法，所以呈慢性过程而伴多次复发，也有因转化至其他罗星，对化疗产生耐药而致死亡。但低度恶性组如发现较早，经合理治疗可取5~10年甚至更长存活期。

    六、生物治疗

生物治疗是通过提高机体免疫功能，增强人体对癌症的防御能力的方法，又被称为免疫治疗。用“人体自身的免疫细胞杀死肿瘤细胞”的原理来治疗肿瘤，同时能够大大增强人体的免疫功能，抑制肿瘤细胞生长。这种疗法对患者来说可能是痛苦最小的，不过由于利用的是患者自身免疫细胞，所以对于T细胞淋巴瘤患者并不适用。

    恶性淋巴瘤治疗要讲求原则

     1.何杰金氏病的治疗原则

    (1)ⅠA、ⅡA期：以放射治疗为主，如有大的纵隔肿块，应采用化疗与放疗综合;病理为淋巴细胞消减型，应用全淋巴结放射。

    (2)ⅡB期：一般采用全淋巴结放射，也可单用联合化疗。

    (3)Ⅲ1A：单纯放射治疗。

    (4)Ⅲ2A期：放射与化疗综合治疗。

    (5)ⅢB期：单用化疗或化疗加放疗。

    (6)Ⅳ期：单用化疗

     2.非何杰金氏淋巴瘤的治疗原则

    (1)低度恶性：①I、Ⅱ期：大多采用放疗，放疗后应用化疗不能解决数年后仍复发的问题。　　②Ⅲ、Ⅳ期：大多采用化疗。

    (2)中度恶性：I期病人可单用放疗。Ⅱ期以上采用以阿霉素为主的化疗方案。

    (3)高度恶性：淋巴母细胞型淋巴瘤，采用白血病样治疗方案。

    3.手术作为治疗手段的恶性淋巴瘤适应症很局限，而且治愈率也低，常需辅以放疗或化疗

检查 :

    一、 霍奇金病

（一）血液 血象变化较早，常有轻或中等贫血，偶伴抗人球蛋白试验阳性，少数白细胞轻度或明显增加，伴中性粒细胞增多。约1/5患者嗜酸粒细胞升高。晚期淋巴细胞减少。骨髓被广泛浸润或发生脾功能亢进时，可有全血细胞减少。

（二）骨髓 大多为非特异性。如能找到里-斯细胞对诊断有助。里-斯细胞大小不一，约20μm－60μm，多数较大，形态极不规则。胞浆嗜双色性，核外形不规则，可呈“镜影”状，也可多叶或多核，偶有单核，核染质粗细不等，核仁可大达核的1/3。结节硬化型HD中里-斯细胞由于变形，浆浓缩，两细胞核之间似有空隙，称为腔隙型里-斯细胞。浸润大多由血源播散而来，骨髓穿刺涂片阳性率仅3%，但活检法可提高至9%~22%，用以探索骨髓转移，意义较大。

（三）其他化验 疾病活动期有血沉增速，血清乳酸脱氢酶活力增高，α球蛋白及结合珠蛋白及血浆铜蓝蛋白增多。当血清碱性磷酸酶活力或血钙增加，提示骨骼累及。

二、非霍奇金淋巴瘤

（一） 血液和骨髓 白细胞数多正常，伴有淋巴细胞绝对和相对增多。NHL血源播散较早，约20%原淋巴细胞型在晚期并发白血病，此时血象酷似急性淋巴细胞白血病。约5%组织细胞性淋巴瘤，晚期也可发生急性组织细胞性或单核细胞性白血病。

（二） 其他 可并发抗人球蛋白试验阳性的溶血性贫血。原免疫细胞或弥漫性原淋巴细胞型常有多克隆球蛋白增多，少数弥漫性小淋巴细胞型可出现单克隆IgG或IgM，以后者为多见。　　诊断和鉴别诊断：对慢性、进行性、无痛性淋巴结肿大要考虑本病的可能，应做淋巴结穿刺物涂片、淋巴结印片及病理切片检查。当有皮肤损害可作皮肤活检及印片。如有血细胞减少，血清碱性磷酶增高或有骨骼病变时，可我作骨髓活检和涂片以寻找里-斯细胞或淋巴瘤细胞。今年报道里-斯细胞偶可见于传染性单核细胞增多症、结缔组织病及其他恶性肿瘤，因此在缺乏HD其他组织学改变时。结核性淋巴结炎多局限于颈两侧，可彼此融合，与周围组织粘连，晚期与软化、溃破而形成窦道。以发热为主要表现淋巴瘤，须和结核病、败血症、结缔组织病等鉴别。结外淋巴瘤须和相应器官的其他恶性肿瘤向鉴别。

预后 :

    预防：1、严防病毒侵袭；2、强化体内免疫系统；3、重视食品卫生；4、净化环境；5、避开有害化学物质；6、适度日光浴；7、具备遗传因素或年老体弱者，应酌情吃一些抗恶性淋巴瘤食物和含碱量高的碱性食品。