膜增生性肾小球肾炎

概述 :

膜增生性肾小球肾炎(MPGN)，是肾小球肾炎中最少见的类型之一，一般分为原发性和继发性。此病曾用名包括系膜毛细血管性肾小球肾炎(MCGN)、系膜毛细血管增生性肾炎、小叶性肾炎、低补体血症性肾炎等。本病是一种具有特定病理形态及免疫学表现的综合征。临床主要表现为肾炎、肾病或肾炎肾病同时存在和低补体血症；组织学上可见系膜增生，毛细血管壁增厚，肾小球呈分叶状，故又称分叶性肾炎。其病理改变的主要特点是系膜细胞增生、毛细血管壁增厚及基底膜双轨。根据电镜下电子致密物沉积的部位可将MPGN分为3型：Ⅰ型为内皮下致密物沉积；Ⅱ型为特征性基膜内致密物沉积；Ⅲ型是上皮下和内皮下致密物同时出现；大多认为Ⅱ型是一种独特的肾小球疾病，Ⅲ型可能是Ⅰ型膜增生性肾炎的一种变异。本病临床主要特征是大多患者有持续性低补体血症，因而病程较长，难以治愈且预后差。

病因 :

原发性膜增生性肾炎病因不明，一般认为Ⅰ型为免疫复合物病；Ⅱ型为免疫复合物及自身抗体性疾病，可能与遗传有关。

继发性膜增生性肾炎中混合性冷球蛋白血症有3种亚型。Ⅰ型冷球蛋白血症是单株峰球蛋白，通常为骨髓瘤蛋白。Ⅱ型通常为单株峰IgM球蛋白结合IgG，又称抗IgG类因子，而Ⅲ型则是多株峰免疫球蛋白。Ⅱ型和Ⅲ型冷球蛋白血症易发生肾损害。MPGN的病因与发病机制不十分明确，Ⅰ型MPGN认为是免疫复合物病，由相对大的难溶的免疫复合物反复持续沉积引起，Ⅱ型MPGN患者血清中也存在免疫复合物，冷球蛋白补体异常、血清C3持续降低。均提示免疫复合物在Ⅱ型MPGN中的作用。Ⅱ型MPGN患者血清中可检出C3肾炎因子(C3NeF)，C3NeF是C3bBb转化酶的自身抗体，使C3bBb作用加强导致补体旁路持续激活，产生持续低补体血症和基膜变性，所以补体代谢障碍为中心环节。

另外，Ⅱ型MPGN肾移植中常复发，可能因病人血清中存在能引起异常糖蛋白形成的物质沉积于基底膜而导致肾炎。

本病可能与遗传有关，Ⅱ型MPGN患者常出现HLA-B7，大多Ⅰ型MPGN病人具有特殊B细胞同种抗原。

临床表现 :

本组疾病在原发性肾小球病中较少见，也是肾病综合征中为数不多的增殖性肾炎之一。各种病理类型的临床表现基本相似，无论本病的临床表现为何种综合征，几乎都有蛋白尿和血尿同时存在，蛋白尿为非选择性，血尿常为镜下持续性血尿，有10%～20%患者常于呼吸道感染后出现发作性肉眼血尿，为严重的、多样尿红细胞畸形的肾小球源性血尿。约1/3以上患者伴有高血压，高血压的程度一般比较轻，但也有个别病例，尤其是Ⅱ型患者，可能发生严重的高血压，大剂量的激素治疗也有可能诱发高血压危象。至少有半数的患者出现急性或慢性肾功能不全，在发病初期出现肾功能不全常提示预后不良。患者常于起病后即有较严重的正细胞正色素性贫血，表现为面色苍白，气短、乏力，并且贫血的程度与肾功能减退程度不成比例。

本病发病时，至少有1/2的患者表现为肾病综合征；约1/4的患者表现为无症状性血尿和蛋白尿；还有1/4～1/3的患者表现为急性肾炎综合征，伴有红细胞及红细胞管型尿、高血压和肾功能不全。约有一半的患者可有前驱呼吸道感染史，40%在起病前有抗“O”滴度升高和链球菌感染的其他证据。有的患者可发生部分脂质营养不良，尤其是Ⅱ型病变，甚至可以在还没有肾脏病临床表现时发生。某些患者可显示X-连锁遗传。先天性的补体和a1-抗胰蛋白酶缺乏也易发生在本病Ⅰ型。在肾病综合征时可发生肾静脉血栓形成。尽管本病发展有高度的个体差异性，但本病病情总体上呈缓慢的进行性进展。临床上Ⅱ型更倾向于表现为肾炎征象，新月体肾炎和急性肾衰的伴发率高，而Ⅰ型具有更多肾病的特征，常有先驱感染和贫血；Ⅱ型患者血清常常有持续的低补体血症，并且发病年龄较小，几乎所有患者发病均在20岁以下，此外Ⅱ型更容易在肾移植后复发。

Ⅲ型很少见，主要发生在儿童和青年，10～20岁为高峰，男女发病接近。该型的临床表现基本与Ⅰ型的长期临床改变相似。据Strife的描述Ⅲ型有C3水平降低，但无C3肾炎因子。非肾综性蛋白尿的预后比肾病综合征表现者要好，该型进入终末期肾病的个体差异比较大，在长期的病程中有些患者病情可以比较稳定甚至逐渐改善。

检查 :

1.尿液检查常有明显异常，镜检可见肾小球源性血尿，尿中红细胞呈多形性改变，血尿发生率占70%～90%，常为镜下血尿。尿蛋白常为非选择性。尿中可出现C3和α2巨球蛋白等大分子蛋白。

2.血液检查肾功能早期大多正常，少数肾小球滤过率下降。血清IgG水平可轻度下降，极少数病例C4水平降低，部分病例血中IgM或IgG循环免疫复合物呈阳性。血清IgA水平不高，补体C3正常，抗链菌素“O”滴度一般正常，抗核抗体和类风湿因子阴性。

其他辅助检查：

1.光镜系膜细胞的弥漫性增生为系膜增生性肾小球肾炎的基系膜增生性肾小球肾炎理特点，可伴有系膜区的增宽。此病变通常影响80%以上的肾小球，多数肾小球病变程度相似，称为弥漫性增生。早期以系膜细胞数增多为主，在中等病变中每个系膜区的系膜细胞数为4～5个。而在较严重的病变中，每个系膜区的系膜细胞数多在5个以上，系膜区还可见单核细胞浸润。Masson染色约50%的病例可见系膜区嗜复红免疫复合物沉积。肾小球毛细血管壁正常，毛细管腔开放较好。大多数病例肾小管、间质组织及肾内小动脉正常。

2.电镜肾活检可见50%以上的系膜区有电子致密物沉积，成分尚不清楚，可能包含IgM成分。在一些患者中可发现内皮下电子致密物，但很少发现毛细血管壁内有电子致密物。上皮细胞足突可呈弥漫性肿胀或消失，偶见胞质破碎。常见轻微的基底膜改变，如基底膜增厚或不规则。

3.免疫荧光主要有4种表现：①以IgM为主的免疫球蛋白伴或不伴C3沉积，系膜区常有IgM沉积。②58%的患者有IgG和C3沉积。③仅有补体C3沉积。④无任何沉积物，免疫病理检查阴性。

诊断 :

本病诊断的主要依据是病理检查结果，电镜和免疫荧光检查可以区分Ⅰ型和Ⅱ型。持续性的低补体血症，持续无选择性的蛋白尿(或肾病综合征)伴有严重的多样畸形的红细胞尿与肾功能下降不成比例的贫血，常提示该病发生。C3肾炎因子和血补体C3同时降低常提示病情活动。

治疗 :

本病所致肾病综合征的治疗常常比较困难。小剂量、隔天泼尼松治疗可能有利于改善肾功能。West等使用隔天口服激素长期治疗，在治疗前后比较肾活检，结果证明此法有利于肾脏的存活。大部分肾病学家仅做对症治疗。

Ⅰ型的治疗，除糖皮质激素外，还可用其他药物如免疫抑制药和抗凝剂。

对于各年龄段MPGN患者，如肾功能正常且仅表现为无症状轻度蛋白尿时，无须接受激素免疫抑制药治疗，仅需每3～4个月随访1次，密切观察肾功能、蛋白尿和血压控制情况。

成人和儿童原发性MPGN患者，在尿蛋白>3克/天，肾功能损害及活检发现肾间质病变时，方可给予激素、免疫抑制药治疗。如果无效则停止服用糖皮质激素。建议密切随访，着重保守治疗(即控制血压、应用降低尿蛋白药物和纠正代谢紊乱)。重视能够延缓肾功能衰退的因素和密切随访。

其他治疗包括降脂，应用ACEI、ARB、低分子肝素等，近年有学者报道用霉酚酸脂(MMF)治疗本病，显示初步效果，但病例数尚少，且缺乏对照和长期观察研究。

另外细胞毒药物应用、血浆置换方法、中药治疗在一些研究治疗中获得一些疗效。

临床医生在决定什么类型的患者何时进行治疗时必须考虑疾病的预期病程和结局，以及治疗的利弊，肾功能不全的进行性发展和药物治疗引起的依从性差等因素。

预后 :

大量研究证实原发性MPGN 10年肾存活率达60%～65%，而且各型MPGN病程及预后类似。肾病综合征(大量蛋白尿)和出现肾间质病变是预后不良的主要征兆。临床表现为持续性高血压、GFR下降的肾病综合征预后差。发病年龄小预后良好；成年人发病者病变进行性加重，预后不良。肾小球系膜细胞增生、基底膜增厚与预后无明显关系，而局灶性新月体形成的多少及间质改变的轻重程度与预后明显相关，新月体形成及严重的肾小管间质病变预后差。约50%表现为肾病综合征的病人10年内发展为ESRF，50%病人肾病综合征持续数年后消失，肾功能正常。肾移植后，本病可再发，但小于10%病人导致移植肾丧失。接受糖皮质激素药物、免疫抑制药及抗凝药物等联合治疗者，肾功能可保持稳定或得到较好改善。

总之，本病进入终末期肾病的个体差异比较大，Ⅰ型患者通常1/3可以自发缓解，1/3呈进行性发展，还有1/3疾病迁延进展缓慢，但一直不能完全缓解。

文献资料中提示原发性Ⅰ型病变的预后不良因素有：高血压，肾功能损害，肾病综合征范围的蛋白尿形成，肾活检时发现细胞性新月体，合并动脉病变，有肾小管及间质的损害。

Ⅱ型较Ⅰ型的预后差这可能是由于Ⅱ型为致密物沉积疾病，肾活检常会发现新月体和小管间质病变。Ⅱ型很少发生临床缓解，儿童患者的临床缓解率不足5%。患者通常在病程的第8～12年进入肾功能衰竭，Ⅱ型患者在做肾移植以后常常会复发，尤其是肾移植前活检就发现有新月体改变的患者。Ⅰ型在肾移植后也可能出现再发，但是没有Ⅱ型频繁。