原发性硬化性胆管炎

概述 :

原发性硬化性胆管炎是慢性胆汁淤积性疾病，其特征为肝内外胆管炎症和纤维化，进而导致多灶性胆管狭窄。大多数患者最终发展为肝硬化、门静脉高压和肝功能失代偿。目前尚无有效的治疗药物，肝移植为终末期原发性硬化性胆管炎惟一有效治疗手段。

病因 :

1.感染因素

原发性硬化性胆管炎病因至今未明，感染因素是较早观点之一。见于原发性硬化性胆管炎常伴发炎性肠病（IBD），一般报道在70%左右，其中以溃疡性结肠炎（UC）最多见，克隆氏病较少，认为细菌及其毒素通过炎性病变肠壁经门静脉至胆管周围而发病。

2.肠毒素吸收因素

如上所述，原发性硬化性胆管炎和IBD密切相关，炎症性肠病作为潜在致病因素早已引起注意。推测炎症肠黏膜屏障通透性增高，细菌内毒素、毒性胆酸吸收增多，激活肝内Kupffer细胞使肿瘤坏死因子（TNF）产生增多，导致类似原发性硬化性胆管炎病理变化的胆管破坏和增生。在动物研究中，许多药物如抗生素、细菌细胞壁成分抗体及肿瘤坏死因子抑制剂可以阻断实验动物的原发性硬化性胆管炎病理变化。对于IBD发病率、发病时间、疾病的严重程度和原发性硬化性胆管炎在时间上不一致问题如：25%原发性硬化性胆管炎患者结肠正常，原发性硬化性胆管炎发生于结肠病之前，切除结肠后对原发性硬化性胆管炎病程并无影响等，新近有学者提出参与免疫反应的部分淋巴细胞有记忆功能，早期激活后静止下来，以后再遇刺激时启动疾病发生。上述观点虽可解释两者关系的部分矛盾现象，尚无直接证据证明IBD是原发性硬化性胆管炎直接病因，最合理解释是两种不同器官对共同病因的病理生理反应差异。

3.遗传因素

原发性硬化性胆管炎在家族成员集中发病现象与HLA密切相关的事实提示遗传因素在原发性硬化性胆管炎发病中的重要作用。与原发性硬化性胆管炎有关的HLA等位基因较多，它们在原发性硬化性胆管炎发生、发展中可能起着不同作用。HLA-B8见于60%-80%的原发性硬化性胆管炎患者，HLA-DRB1和DRw52a可能决定了原发性硬化性胆管炎的遗传易感性，而DR4的存在是病情迅速恶化的标志。有报道原发性硬化性胆管炎与TNF-α受体基因的多态性有关，TNF-α基因第308位上的碱基G取代A与原发性硬化性胆管炎易感性明显相关。基质金属蛋白酶（MMP-3）的多态性可能同时影响本病的易感性和疾病的发展。另有文献显示MICA-002碱基能明显降低发生原发性硬化性胆管炎的危险性而MICA-008能增加发生原发性硬化性胆管炎的危险性。以上众多的事实提示原发性硬化性胆管炎的发生和发展有其内在的遗传基础。

4.免疫因素

目前更看重免疫机制，在细胞免疫方面，发现肝门管区及胆管周围浸润的炎性细胞均以T淋巴细胞为主，门管区多数是具有免疫辅助诱导功能的T淋巴细胞亚型CD4，胆管周围主要聚集有抑制免疫和细胞毒性的另一亚型CD8细胞。正常人的胆管上皮皆由HLA-Ⅰ级抗原表达，研究发现原发性硬化性胆管炎患者的胆管上皮由HLA-Ⅱ级抗原—DR表达，但在部分原发性胆汁性肝硬变及各种原因所致的肝外胆管梗阻者，胆管上皮中也有相同异常发现，胆管上皮的HLA-DR颗粒与原发性硬化性胆管炎发病关系尚不清楚。体液免疫方面的证据多为非特异性：原发性硬化性胆管炎患者血中各种免疫球蛋白水平不同程度升高；抗细胞核因子及抗平滑肌抗体阳性；血液和胆汁中的免疫复合物水平增高及廓清受损；血中多发现抗中性粒细胞浆抗体有研究发现，一种仅表位于肝外胆管上皮和结肠上皮的肽类物质，在16例原发性硬化性胆管炎中约2/3的血清检测为阳性，而其他肝病及继发性肝外胆管狭窄者检测均为阴性，其病理生理作用还不清楚。

5.胆管缺血因素

胆管缺血可造成缺血性坏死，导致胆管纤维化和硬化，出现淤胆和原发性硬化性胆管炎的影像学和组织学变化，常出现于介入化疗、肝移植和胆囊切除术后。严格意义上讲胆管缺血所致硬化性胆管炎不属原发性硬化性胆管炎范畴。虽然各种致病因子都可能在原发性硬化性胆管炎发病机制中发挥作用，但不同阶段可能有一种或多种因素发挥主要作用。

临床表现 :

原发性硬化性胆管炎多见于年轻男性，而且往往与炎性肠病，尤其是溃疡性结肠炎有关。其起病一般呈隐匿性，可有渐进性加重的乏力，瘙痒和黄疸。以右上腹疼痛和发热为表现的进行性胆管炎发作不常见。一些患者可有肝脾肿大或有肝硬化的表现。该病后期呈门脉高压，腹水，肝功能衰竭等肝硬化失代偿期表现。主要是梗阻性黄疸，呈进行性的缓慢过程。一般无上腹绞痛病史，仅有上腹不适和疼痛，伴有明显的皮肤瘙痒，有食欲减退、恶心和乏力等，少数病人可畏寒和发热。主要有以下症状：

1.乏力

在淤胆性肝病中的病因未明，尚无特别有效的治疗方法，包括UDCA。有人猜测其可能与抑郁相关。

2.瘙痒

胆汁酸结合树脂、考来烯胺对继发于胆汁淤积的瘙痒十分有效，且不良反应少，应被列为治疗的一线用药。阿片类拮抗剂能阻止淤胆时过多的内源性阿片类激动剂的作用，对淤胆相关性瘙痒有效。

3.骨质疏松

原发性硬化性胆管炎患者存在各种骨质疏松的危险因素，肝硬化、胆汁淤积以及皮质激素的使用等。

4.脂溶性维生素缺乏

脂溶性维生素缺乏在淤胆性肝病中备受关注，但其临床重要性仍存在争论。因此，医师应重视原发性硬化性胆管炎患者脂溶性维生素的缺乏，并予以适量补充。

检查 :

1.有其他原因无法解释的胆汁淤积指标的升高和MRCP典型表现，且可除外其他原因继发性硬化性胆管炎的患者，可诊断为原发性硬化性胆管炎。肝穿刺活检对于这些患者的诊断并非必须，但有助于明确疾病的活动度及分期。

2.如果高质量的MRCP显示正常，则需要肝穿刺活检以诊断小胆管损伤的原发性硬化性胆管炎。对于转氨酶水平异常升高和/或IgG升高的患者，肝穿刺活检可协助除外并发疾病或其他疾病。

3.以下情况需考虑ERCP：①高质量的MRCP不能确诊，但如有典型的ERCP表现，亦可以诊断为原发性硬化性胆管炎；②患有炎症性肠病，虽然高质量MRCP正常但仍高度怀疑原发性硬化性胆管炎。

诊断 :

PSC患病率不详，以男性为多(男女之比约2:1)，中位发病年龄小于40岁。典型症状有黄疸和瘙痒，以及非特异性症状如疲乏、纳差、恶心、体重下降等。很多病人在诊断时没有症状，但以后都会出现，晚期有肝硬化、肝功能衰竭、门脉高压等表现。大多数病人伴有炎症性肠病(IBD)，其中以溃疡性结肠炎多见。

1、血液检查大多数病人肝功能检验显示有瘀胆、AKP升高及转氨酶轻度增高。随着疾病进展，血清胆红素逐渐增高，血清白蛋白下降，血清铜蓝蛋白增高，高球蛋白血症，其中以IgM升高为多，自身抗体滴度也增高。曾认为核周型抗中性粒细胞胞浆抗体(p～ANCA)对诊断PSC有一定价值，但目前发现其他肝病，如自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化等病人其阳性率更高。

2、组织学改变大多数病人肝脏组织学改变非特异性，故肝活检对PSC诊断价值不大，但可提示PSC及其组织学分期。本病组织学改变包括：胆管周围纤维化，汇管区炎症，汇管周围性肝炎和肝实质改变。随着疾病进展，汇管区纤维化增加。小叶间胆管减少，小叶间隔形成及最终形成胆汁性肝硬化表现。根据异常程度，组织学上可分为Ⅰ～Ⅳ期。第Ⅳ期为胆汁瘀积性肝硬化。

3、放射学检查ERCP是目前诊断PSC最佳方法。经皮肝穿刺胆道造影(PTC)一般用于内镜检查失败者。核磁共振胆道造影(MRCP)是一项有潜力检查，但还需提高其成像质量。PSC特征性的放射学表现为胆管不规则、多发局部狭窄和扩张，胆道弥漫性狭窄伴正常扩张段形成典型的“串珠状”改变。最近欧洲5个医学中心对394例病人进行研究，其中73%累及肝内和肝外胆管，仅有肝内胆管改变者小于1%，仅有肝外胆管改变者为20%。有一种称之为“小胆管”PSC，其诊断非常困难，因为受累胆管太小，以至ERCP不能显示其异常。这种病人伴有IBD，肝功能检验显示瘀胆表现；肝活检与通常PSC相似。儿童PSC诊断比较困难，因为许多表现更象自身免疫性肝炎，在与后者鉴别时，应多做ERCP检查，特别是伴IBD者。

治疗 :

目前尚无治疗原发性硬化性胆管炎的有效药物。治疗的主要目标为原发性硬化性胆管炎的相关并发症，包括：脂溶性维生素缺乏、骨质疏松、大胆管狭窄、胆管癌。肝移植是终末期原发性硬化性胆管炎惟一有效的治疗手段。

1.药物治疗

（1）熊去氧胆酸；

（2）免疫抑制剂及其他药物 美国肝病学会及欧洲肝病学会均不推荐糖皮质激素和其他免疫抑制剂用于原发性硬化性胆管炎患者，除非合并有重叠综合征。

2.内镜治疗

当胆管存在显著狭窄导致胆管炎、黄疸、瘙痒、右上腹痛或生化指标恶化时，需考虑行内镜治疗。内镜治疗的常用的方法有括约肌切开、导管或球囊扩张、支架置入等。EASL和AASLD均推荐首选胆管扩张治疗，但是目前缺乏临床随机对照研究评估内镜治疗的疗效，因此最佳的治疗策略尚存在争议。EASL建议有主要胆管狭窄伴有明显胆汁淤积者，需行胆管扩张治疗（II-2/B1）；只有对于经扩张治疗和胆汁引流效果欠佳的患者才考虑行胆管支架置入术（III/C2）。AASLD建议对胆管显著狭窄的原发性硬化性胆管炎患者，建议以内镜扩张为初始治疗，可同时放置或不放置支架。需要强调的是良性的胆管狭窄与早期胆管癌很难鉴别，因此在内镜治疗显著狭窄之前应进行细胞学刷检和/或内镜活检，以除外同时合并恶性肿瘤。

3.手术治疗

经内镜和/或经皮治疗效果不佳的显著狭窄患者，如果无肝硬化，建议行手术治疗。外科手术常见的术式包括：胆道旁路术（胆肠吻合术）、切除肝外狭窄胆管、肝管空肠Roux-Y吻合术。尽管单纯的胆道旁路术仍在使用，但肝外胆管切除联合肝管空肠Roux-Y吻合术是更好的术式。对尚未进展至肝硬化的原发性硬化性胆管炎行肝外胆管切除联合肝管空肠Roux-Y吻合术，5年和10年的生存率分别为83%和60%。

4.肝移植

由于缺乏有效的药物，肝移植是终末期原发性硬化性胆管炎惟一有效的治疗手段。原发性硬化性胆管炎肝移植的适应证与其他肝病相似，主要为门脉高压并发症、慢性肝衰竭、生活质量减低。但是有些原发性硬化性胆管炎特异性的指征，包括难治性细菌性胆管炎、皮肤瘙痒、早期胆管癌。原发性硬化性胆管炎患者肝移植后5年生存率可达85%，但有20%～25%的患者在术后5～10年复发。对于肝移植术后患者，建议在诊断原发性硬化性胆管炎复发前，首先除外其他导致胆管狭窄的原因。

（1）有证据显示UDCA15～20mg/kg/d可改善肝脏血生化指标及反映疾病进展的替代指标，但尚未显示可以改善生存率。

（2）目前提示性但有限的证据表明，在原发性硬化性胆管炎患者UDCA可用于结肠直肠癌的化学预防。对于有结肠直肠癌的高危因素的患者应考虑应用UDCA，例如有直肠结肠癌很强的家族史、曾有直肠结肠肿瘤或长期广泛结肠炎的患者。

（3）除非有重叠综合征，糖皮质激素和其他免疫抑制剂并非治疗成人原发性硬化性胆管炎的适应证。

（4）有主要胆管狭窄伴有明显胆汁淤积者，需行胆管扩张治疗。只有对于经扩张治疗和胆汁引流效果欠佳的患者才考虑行胆管支架置入术。在这些病人推荐预防性使用抗生素。

（5）晚期原发性硬化性胆管炎患者推荐行肝移植，对于有胆管细胞异性增生证据者或反复发生的严重细菌性胆管炎者也可考虑肝移植。

预后 :

大多数患者最终发展为肝硬化、门静脉高压和肝功能失代偿等终末期肝病。肝移植是终末期原发性硬化性胆管炎的唯一有效治疗手段。部分患者在疾病的发展过程中可合并胆囊癌、结肠癌，需进行监测。