过敏性急性小管间质性肾炎

概述 :

过敏性急性小管间质性肾炎又称药物性急性小管间质性肾炎或急性过敏性小管间质性肾炎，是常见的免疫介导的肾脏损害；是由广泛应用的许多药物如抗生素、利尿药，非甾体类抗炎药等引起的非免疫介导的肾脏急性小管间质性损害。

病因 :

目前发现引起急性过敏性间质性肾炎的药物种类很多，由抗生素引起的占2/3，然而，通常只有几种药物常被报道可引起AIN，甲氧西林通常被认为是导致AIN的常见药物，现在已较少使用，与急性间质性肾炎强相关的药物有：甲氧西林（新青霉素Ⅰ），青霉素类，头孢噻吩（先锋霉素Ⅰ），非类固醇抗炎药和西咪替丁，可能相关的有：羧苄西林（羧苄青霉素），头孢菌素类，苯唑西林（新青霉素Ⅱ），磺胺类，利福平，噻嗪类，呋塞米，白细胞介素，苯茚二酮，弱相关的有：苯妥英，四环素，丙磺舒，疏甲丙脯酸，别嘌醇，红霉素，氯霉素和益多脂（安妥明），近年来国内外均有报道由于中草药过敏所致急性过敏性间质性肾炎，应引起注意。

临床表现 :

本病起病的临床症状常为发热，皮疹和血尿，约1/3的药物性ATIN病例，皮疹，发热和关节痛可同时出现，少数病例可有明显腰痛，这种情形在NSAID引起的ATIN较少见，95%的患者出现血尿，1/3病例有肉眼血尿，约86%的患者尿白细胞中嗜酸性细胞占30%以上，但在NSAID引起的ATIN只有5%的患者有嗜酸性细胞尿;多数患者一般只有轻度蛋白尿，24h定量小于1.5g，达到肾病综合征范围的蛋白尿不常见，除非是在NSAID引起的有微小病变肾炎的ATIN，实验检查有或无血清IgE增高（肾活检证实确诊的患者只有半数可发现血清IgE水平升高，因此阴性结果不能排除本病诊断），60%～80%的病例可有短时间的嗜酸性细胞增多，对本病诊断有较大帮助。

检查 :

1.血常规嗜酸细胞增多。

2.尿常规肉眼或镜下血尿；白细胞尿，如经Wright染色，主要为嗜酸性粒细胞；可见轻，中度蛋白尿，如肾小球受损可产生大量蛋白尿。

3.血生化BUN，Sc3升高，血免疫球蛋白IgE含量升高，血中可测得抗TBM抗体，部分患者可见血肌酐急性升高。

4.肾活检病例检查本病病理改变为双侧肾脏弥漫性病变，肾间质弥漫或多灶性的炎症细胞浸润，导致的间质水肿，肾小管有不同程度的退行性改变乃至坏死；肾小球多正常，部分患者可见免疫球蛋白IgG和补体C3的沉积。

（1）光镜检查 肾活检可见累及整个皮质的弥漫性间质水肿，中度到严重的间质浸润，主要由淋巴细胞，浆细胞和嗜酸性细胞组成，嗜酸性细胞一般在较早时间出现并迅速消失，由于临床上对本病病例的肾活检常进行较晚，组织中嗜酸性细胞增多可能已不明显，小管改变包括白细胞浸润，其特征性表现是紧密围绕小管外面的单层小，中淋巴细胞浸润，而其他淋巴细胞位于小管基底膜对面的位置以及紧密连接的小管上皮细胞之间，可伴或不伴小管基底膜破损，Ooi等将此描述为小管炎，间质可以出现有巨核细胞的肉芽肿，被认为是对药物超敏反应的特异表现，在一些报道中，肾间质上皮细胞肉芽肿见于25%～50%的药物性ATIN，肾小球与血管一般正常，也有肾小球和血管病变的个例报告。

（2）免疫荧光检查 部分病例可见IgG线样沉积，偶见沿小管基底膜有C3沉积，这些表现主要见于甲氧西林，青霉素或苯妥因引起的ATIN，使用相应抗体，在3例本病患者检测到沿TBM呈线状沉积的甲氧西林抗原-二甲氧苯青霉烯酰基，提示半抗原。载体机制可能与这些病例抗-TBM抗体的诱导有关，在一例苯妥因钠引起的ATIN患者检测到抗TBM抗体，同时发现沿TBM沉积的苯妥因钠，但在多数已报道的病例，免疫荧光检查未见肾组织有免疫球蛋白，补体和纤维素沉积。

（3）电镜检查 有少数文献报道药物性ATIN电镜表现，Ooi等发现小管细胞线粒体肿胀，粗面内质网显著扩张，远端小管病变较近端小管严重，皮质小管的管周基底膜增厚并分成多层，增厚的原因可能是基底膜物质的增生，由于间质结构的破坏，间质区域的病变被Galpin等描述为混乱病变（chaotic），炎性浸润的细胞由淋巴细胞，浆细胞和嗜酸细胞组成，有少量中性粒细胞，肾小球一般正常，只在并发肾病综合征的药物性ATIN病例发现明显的足突融合。

（4）非甾体类抗炎药肾病病理改变 非甾体类抗炎药引起的ATIN的病理变化与上述其他药物引起ATIN不同，常伴有小球受累，参见非甾体类抗炎药肾病。5.其他B超检查双肾体积增大。

诊断 :

根据临床表现，病史及实验室检查可做出诊断，本病的主要临床特点：多数病人于用药后的第2周内发病，表现为在使用一种肾毒性药物后，血肌酐急性升高；发热（75%的病人，通常发生在原发病发热已控制或药物治疗开始之后）；皮疹（少于50%）；关节痛（15%～20%）；嗜酸性粒细胞升高（80%；但不常见于NSAID类药引起的AIN）；尿液分析：轻中度蛋白尿；红细胞和白细胞，白细胞管型；血嗜酸性细胞增多（见于86%的病例；NSAID类药导致的AIN不常见）；尿液中的嗜酸性粒细胞增高是过敏性间质性肾炎诊断的重要线索，但阳性率往往不高，尿液碱化有助于发现嗜酸性粒细胞，两侧或单侧肋腰部疼痛并不常见，这可能是由于肾脏弥漫性肿大牵拉肾包膜所致；在炎症细胞浸润的间质性肾炎中，放射性枸橼酸镓显像常为阳性，尤其在疾病的早期阶段，这个检查显得更有意义，因其在急性肾小管坏死时阳性率很低，这一点与AIN鉴别很有价值，B超检查常发现肾锥体肿大，提示肾间质水肿，根据以上特点，同时排除肾前性和肾后性的因素，诊断基本可确立，急性过敏性间质性肾炎的临床诊断标准至今尚未统一，较为公认的有：

1.近期有过敏性药物用药史。

2.全身变态反应NSAID类药导致的AIN不常见；尿液中的嗜酸性粒细胞增高是过敏性间质性肾炎诊断的重要线索，但阳性率往往不高，尿液碱化有助于发现嗜酸性粒细胞，两侧或单侧肋腰部疼痛并不常见，这可能是由于肾脏弥漫性肿大牵拉肾包膜所致；在炎症细胞浸润的间质性肾炎中，放射性枸橼酸镓显像常为阳性，尤其在疾病的早期阶段，这个检查显得更有意义。

3.尿检查异常无菌性白细胞尿（包括嗜酸性粒细胞尿）可伴白细胞管型，镜下血尿或肉眼血尿，轻度至重度蛋白尿（常为轻度蛋白尿，但非类固醇抗炎药引起者蛋白尿可达重度）。

4.在短期内出现进行性肾功能减退近端和（或）远端肾小管功能部分损伤及肾小球功能损害。B超示双肾大小正常或偏大，凡具备以上1，2及3和（或）4者，临床诊断可以成立，但是，非典型病例（尤其是由非甾体抗炎药致病者）常无2，必须依靠肾活检病理检查确诊，肾活检见病理改变为双侧肾脏弥漫性病变，肾间质弥漫或多灶性的炎症细胞浸润，导致的间质水肿，肾小管有不同程度的退行性改变乃至坏死；肾小球多正常，部分患者可见免疫球蛋白IgG和补体C3的沉积，或血中可测得抗TBM抗体。肾活检的指征包括停药后不能自行恢复和（或）肾功能仍进行性下降，肾活检有助于和急性肾小管坏死鉴别，该病的组织学特点为广泛的肾小管损害和缺乏炎症反应，很多情况下肾活检对于ARF病人来说是必需的，因为组织学诊断对于一些治疗有着特别的意义。

治疗 :

1.去除病因立即停用引起变态反应和对肾脏有毒性的药物，避免再次使用同类药物，部分病人停用可疑药物后，肾功能在几天内可以恢复。

2.营养及支持治疗急性过敏性间质性肾炎可导致急性肾衰竭，而急性肾衰竭常伴有蛋白质的高分解代谢状态，加上食入量的限制，往往可导致营养不良，虽然部分病人没有显示出明显的负氮平衡，但大多数病人都有不同程度的净蛋白分解（即体内的蛋白质合成总量与分解代谢总量的差值为负值），以及水与电解质平衡或酸碱平衡失调，对于不能进食的急性肾衰竭病人应给予恰当的营养支持和补充辅助疗法。

3.药物治疗实验和临床应用都提示肾上腺皮质激素治疗常获得利尿，肾功能改善和血肌酐下降至正常之疗效，对于血清肌酐轻微升高的病人，或者停药后3～5天肾功能显著恢复的病人，多无需激素等特殊治疗，对于肾活检显示肾脏不可逆损害，免疫抑制药治疗也是不必要的，对于持续性肾衰竭的病人，应早期开始治疗。

4.水，电解质代谢紊乱的矫正急性过敏性间质性肾炎部分病人可出现少尿型急性肾衰竭，须积极处理液体，电解质，酸碱，氮代谢的紊乱。5.透析疗法急性过敏性间质性肾炎出现急性肾衰竭，若病情轻而无明显的并发症者，采用非手术疗法在短期内即有好转的迹象，是无须进行透析治疗的，但如果病人的病情较重并且在进行性发展，而非手术治疗无明显效果或难以进行非手术治疗时，就应尽早考虑采用透析治疗，临床上目前用于急性肾衰竭治疗的透析技术主要是血液透析，血液滤过和腹膜透析，三种透析技术各有各的优缺点，可适用于不同临床背景的急性肾衰竭病人的抢救与治疗，但由于血液透析的总体效率较为显著，而且普及的程度也较高，故目前血液透析仍是临床用于急性肾衰竭抢救与治疗的最常用透析治疗技术，因为它们各自所具有的优点和缺点，一般可分别用于不同的临床情况，肌酐≥500μmol/L或伴高血钾应积极行透析治疗。

预后 :

大多数急性过敏性间质性肾炎若能及时诊断、迅速停药则病变是可逆的。一般预后良好，尽管超过35%的病例肾功能衰竭严重且持续时间长，需要透析治疗，但病死率低；部分病人遗留肾功能不全，最终进展为终末期肾衰竭。药物所致急性间质性肾炎，当停用致病药物后，急性间质性肾炎的临床综合征可自行缓解，而肾功能的完全恢复可能需要数月。如延误诊断或再次误用该药物而出现严重变态反应，并出现严重急性肾衰竭，则预后差，肾活检病理出现肾间质纤维化和肾小管萎缩者预后差。