肾性氨基酸尿
概述 :
肾性氨基酸尿是一组以近端肾小管对氨基酸转运障碍为主以致尿中排出大量氨基酸的肾小管疾病。主要包括遗传性肾性氨基酸尿和后天获得性两种类型，前者多发生于小儿，主要有胱氨酸尿，二碱基氨基酸尿，中性氨基酸尿，二羧基氨基酸尿，亚氨基甘氨酸尿，其他较罕见的赖氨酸尿和组氨酸尿等。后天获得性因素引起的肾性氨基酸尿并不少见，成人或小儿均可发生，以成人多见。
病因 :
本症是由于遗传性膜转运缺陷导致尿中氨基酸排泄量增加，这种疾病的发生是常染色体隐性遗传病所致膜载体改变的后果。正常时肾小球滤过的氨基酸在近端肾小管经特异性能量转运过程几乎全部被重吸收，在先天性氨基酸代谢异常时未能很好代谢的氨基酸在血浆内浓度升高而出现在尿中，此乃超滤负荷增加所致，非肾小管转运缺陷当近端肾小管氨基酸转运缺陷时，可使重吸收障碍而出现氨基酸尿及血中氨基酸水平减低，当一种氨基酸重吸收有障碍通过同一转运系的其他氨基酸的重吸收也可以减低并导致较广泛的氨基酸尿，如胱氨酸尿当一种氨基酸代谢异常在体内蓄积，过量超滤，可抑制同一转运系的其他氨基酸重吸收，如β-丙氨酸氨基转移异常发生高丙氨酸血症，而尿中出现大量牛磺酸，异丁酸β-丙氨酸当肾小管上皮细胞刷状缘或基底膜外漏，重吸收的氨基酸又自细胞反流入管腔引起广泛的氨基酸尿如范科尼综合征赖氨酸尿等。当一种代谢产物在小管上皮细胞蓄积时可抑制重吸收率，引发氨基酸尿，如半乳糖血症和先天性果糖不耐受症，磷酸半乳糖或磷酸果糖可在肾小管细胞内蓄积。
临床表现 :
各种氨基酸尿的临床表现有其共性和个性。各种氨基酸尿临床表现的共同点是生长发育障碍，体型矮小和程度不等的智力发育迟缓，特征性表现多因氨基酸尿种类不同而各异。
1.胱氨酸尿症该病一般出生后即发病但多在20～30岁才明显表现并得以确诊。主要临床表现为：
(1)特异性肾性氨基酸尿：尿中有大量胱氨酸与3种二碱氨基酸(赖氨酸、精氨酸和鸟氨酸)，尿胱氨酸排泄量较大者(平均每天排出可达730mg)可在浓缩尿沉渣中见到胱氨酸结晶3种亚型的同型合子尿中胱氨酸、赖氨酸精氨酸及鸟氨酸都阳性，Ⅱ型及Ⅲ患者的异型合子尿中胱氨酸及赖氨酸也阳性。
(2)尿路胱氨酸结石：因大量胱氨酸超过尿中饱和度在硬性尿中溶解度下降形成结石。胱氨酸结石占肾结石的1%～2%黄棕色，质硬，大小不等，大者可呈鹿角形常为多发性，不完全透X线，有淡薄阴影，因含有二硫化物故不及钙性结石密度阴影。结石与氰化硝普钠呈阳性反应，可作为筛选性诊断试验。尿路结石往往是患者获得诊断的重要线索。一般常引起的症状为肾绞痛血尿尿路梗阻及继发尿路感染晚期可引起肾功能不全。
如尿胱氨酸排泄量较少，其浓度维持于饱和度以下，则称之为无结石性胱氨酸尿症(acalculouscystinuria)研究提示，胱氨酸尿症患者的家系中，也可有若干无结石的胱氨酸尿轻症患者。
(3)躯体矮小智力发育迟缓：可能与大量氨基酸(特别是赖氨酸)丢失有关。
(4)吡咯烷及呱啶尿：由于空肠对这些氨基酸吸收不良大量赖氨酸与鸟氨酸在肠道降解产生尸胺与腐胺，吸收后被还原成吡咯烷与呱啶从尿中排出。
(5)其他：少数患者可合并高尿酸血症低钙血症血友病，肌萎缩，胰腺炎，色素性视网膜炎等。
2.二碱基氨基酸尿症本病系常染色体隐性遗传病是该编码转运蛋白的基因突变的结果由于此种蛋白仅被用于转运赖氨酸精氨酸和鸟氨酸，而胱氨酸重吸收正常。
Ⅰ型一般无症状少数纯合子可有智力减退；Ⅱ型二碱基氨基酸尿较Ⅰ型重，血浆二碱基氨基酸浓度降低近年发现该型患者肝细胞可能存在运转障碍，由于缺乏底物赖氨酸精氨酸而导致鸟氨酸循环障碍不能完全解毒故患者出现蛋白质不耐受现象，表现为高氨血症、呕吐腹泻、生长及智力发育障碍及脾大甚至肝性脑病，确诊靠家族史和尿中氨基酸分析。
3.高胱氨酸尿症本病为一种罕见的常染色体隐性遗传病，仅有肾小管对胱氨酸的转运障碍空肠无相应的转运障碍患者尿中仅胱氨酸排出量轻度增加。二碱氨基酸排量正常一般无尿路结石。
4.Hartnup病临床表现呈发作性，症状常出现于儿童期青春期以后自行缓解。
本病全身主要表现有：
(1)糙皮病样皮疹：皮肤暴露部位呈红色，干燥有鳞屑或皲裂、起泡和渗出有光敏感，阳光晒后加重，对烟酰胺治疗反应良好。
(2)发作性小脑共济失调：多发生于疾病严重期，表现为步态不稳，四肢震颤，可有不自主舞蹈状动作眼聚集力差，眼球震颤，常有复视，严重者可有发作性虚脱或昏厥，偶有精神症状和情绪不稳定，幻觉谵妄或痴呆等发作一般不超过1周自行缓解，不留后遗症智力一般正常或轻度损害，身材较矮小。
(3)特异性氨基酸尿：主要为苏氨酸，丝氨酸，组氨酸丙氨酸羟脯氨酸排出量正常故可与全氨基酸尿区别甘氨酸、脯氨酸和羟脯氨酸排出量正常可与亚氨基甘氨酸尿区别。尿中二碱基氨基酸排出亦正常可与胱氨酸尿区别。
(4)肠道转运障碍：由于肠道内氨基酸，尤其色氨酸经细菌分解产生大量吲哚代谢产物，硫酸吲哚酚(尿蓝母)吲哚基-3-乙酸可出现在尿中。
(5)粪检：粪便中除色氨酸外还有大量支链氨基酸，苯丙氨酸，及其他氨基酸。本病对儿童的生长发育影响较小身高仅受到轻微的影响，智力发育基本正常。
5.氨基甘氨酸尿症本病是一种常染色体隐性遗传病，包括脯氨酸、羟脯氨酸及甘氨酸尿，是由于肾小管上皮细胞对上述3种氨基酸的共同转运系统或对甘氨酸或亚氨基酸的选择性转运系统发生障碍所致患者一般无症状，偶有智力发育迟缓、抽搐及脑脊液中蛋白增多本症可分4型：Ⅰ型有空肠转运障碍Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型均无空肠转运障碍。本病预后良好。新生儿甘氨酸尿常反映出生后初6个月正常发育时期的总氨基酸尿，持续甘氨酸尿出现在幼儿凡可尼综合征单纯甘氨酸尿多为良性，一般无症状。
6.二羧基氨基酸尿本病系常染色体隐性遗传病，是由于肾小管和小肠对谷氨酸天门冬氨酸转运障碍所致。临床上分两型：Ⅰ型有空肠吸收障碍表现为空腹低血糖及酮症酸中毒(可能与糖原异生有关的氨基酸缺乏有关)，小儿患者生长发育和智力发育障碍，先天性甲状腺功能低下发作性低血糖CO2结合力降低、血脯氨酸增加，尿中有大量谷氨酸和天门冬氨酸Ⅱ型见空肠吸收障碍临床十分少见，一般无症状仅有尿羧基氨基酸尿排出增多。
7.蛋氨酸吸收不良综合征：本病罕见系肾和肠上皮细胞对含硫氨基酸转运障碍所致。临床表现主要为白发、水肿智力减退阵发性过度换气间有抽搐，尿中有芹菜样特殊气味(系蛋氨酸尿与其降解产物α-羟丁氨酸所致)。尿中还有大量苯丙酮酸与酪氨酸。
8.β-氨基酸尿尿中排出较多的β-氨基酸尿牛磺酸β-丙氨酸β-异丁酸出现在全氨基酸尿。正常人过多食用肉类和海鲜食品时尿中也可出现牛磺酸本病临床表现为癫痫样发作与昏迷β-丙氨酸-α-酮戊二酸转氨酶活性降低。
检查 :
肾性氨基酸尿时一组尿中含不同氨基酸的疾病故实验室检查也各不相同。
1.胱氨酸尿症
(1)尿沉渣镜检或经酸化、浓缩和冷冻尿沉淀中可见六角形扁平结晶。
(2)尿液硝基氢氰酸盐试验阳性。
(3)尿色谱法测定尿胱氨酸排量每天大于300mg/L，此外尿中尚可测得吡咯烷与呱啶。
(4)尿中含有大量胱氨酸赖氨酸鸟氨酸。
2.二碱氨基酸尿症尿中检出大量二碱氨基酸，而胱氨酸排量正常血中相应氨基酸降低。
3.高胱氨酸尿症本病仅有肾小管对胱氨酸的转运障碍空肠无相应的转运障碍。患者尿中仅胱氨酸排出量轻度增加二碱氨基酸排量正常
4.Hartnup病实验室检查发现主要是特异性氨基酸尿，尿中为苏氨酸丝氨酸，组氨酸，丙氨酸而羟脯氨酸排出量正常，故可与全氨基酸尿区别甘氨酸、脯氨酸和羟脯氨酸排出量正常，可与亚氨基甘氨酸尿区别。尿中二碱基氨基酸排出亦正常，可与胱氨酸尿区别由于肠道转运障碍，肠道内氨基酸，尤其色氨酸经细菌分解产生大量吲哚代谢产物，硫酸吲哚酚(尿蓝母)，吲哚基-3-乙酸可在尿中检出。粪检发现色氨酸大量支链氨酸，苯丙氨酸，及其他氨基酸。
5.亚氨基甘氨酸尿：本病尿中包括脯氨酸羟脯氨酸及甘氨酸。
6.二羟基氨基酸尿本病由于小肠对谷氨酸天门冬氨酸转运障碍可表现为空腹低血糖及酮症酸中毒(可能与糖原异生有关的氨基酸缺乏有关)。并有特异性氨基酸尿尿检可见谷氨酸天门冬氨酸增多。
7.蛋氨酸吸收不良综合征尿中有大量苯丙酮酸与酪氨酸尿中还有芹菜样特殊气味(系蛋氨酸尿与其降解产物α-羟丁氨酸所致)。
8.β-氨基酸尿尿中β-氨基酸尿，牛磺酸β-丙氨酸，β-异丁酸出现在全氨基酸尿。正常人过多食用肉类和海鲜食品时尿中也可出现牛磺酸
其它辅助检查：
常规进行X线腹部平片造影B超检查常可发现双侧尿路多发性阴影淡薄大小不等的结石。
诊断 :
根据临床表现、家族病史及尿中氨基酸筛查(定性)可作出各种氨基酸尿的初步诊断。尿色谱法定量分析对确诊和分型也有帮助。
1.胱氨酸尿症诊断依据如下：
(1)家族遗传性疾病史。
(2)有肾结石的症状和体征，如绞痛、血尿，尿路梗阻和(或)尿路感染。
(3)尿路反复发生胱氨酸结石，尿沉渣镜检可见六角形扁平结晶。
(4)KUB平片见双侧尿路多发性、阴影淡薄、大小不等结石。
(5)尿液硝基氢氰酸盐试验阳性，可确定诊断(取少许结石粉末置于试管中，加1滴浓氨水，再加1滴5%氰化钠，5min后，再加3滴5%硝普钠，如立即出现樱桃红色，表示阳性，表示存在胱氨酸)。尿测有胱氨酸及二碱基氨基酸(正常最高值为胱氨酸74.88mmol/g肌酐，赖氨酸，精氨酸，鸟氨酸各为8892，918.4，1665.4μmol/g肌酐)。
2.Hartnup病 根据以下特点可以诊断本病：
(1)有典型的临床症状，无烟酸缺缺乏。
(2)有糙皮病样皮肤损害。
(3)尿中特异性氨基酸含量增高。
(4)粪便中除色氨酸外，还有大量支链氨酸，苯丙氨酸及其他氨基酸。
治疗 :
因本病属遗传性疾病，目前尚无根治办法。其主要治疗原则为早期发现，并根据氨基酸尿种类不同而进行不同的饮食控制和对症治疗，以减少并发症如胱氨酸尿病人，应给予低蛋氨酸饮食色氨酸苯丙氨酸、酪氨酸尿患者应给予高蛋白饮食，并补充烟酰胺；但如出现共济失调及精神症状时应禁食蛋白。
1.胱氨酸尿病的治疗
(1)饮水疗法：多喝水，特别在夜间也要保证一定的饮水量，以防止尿液浓缩时析出胱氨酸结晶；24h水摄入量至少在4L以上，以使尿胱氨酸浓度稀释保持在250mg/L以下。
(2)控制饮食：低蛋氨酸(为胱氨酸最重要的前身)饮食，有时可中等度减少胱氨酸尿。
(3)碱化尿液：可口服碳酸氢钠或枸橼酸钠(10～38g/d)，使尿液pH＞7.5时以增加胱氨酸溶解度，不利于结石形成。在尿液的pH为7.5时，胱氨酸的溶解度最高(约溶解280mg/L)，但有可能促进磷酸钙沉积故也可在睡前服用250～500mg的乙酰唑胺(醋唑磺胺)
(4)口服青霉胺：青霉胺(二甲基半胱氨酸)可与胱氨酸作用生成可溶性半胱氨酸-青霉胺二硫化合物从尿中排出又可减少约50%的尿中游离胱氨酸因此有防止结石形成的作用。本药不仅有预防作用，还可溶解正形成的结石。
具体用法：1～2g/d，分3～4次口服本药因有负性血清病样反应如皮疹、发热、关节痛以及骨髓抑制肾损害(肾病综合征)等副作用故不宜作为常规应用药物只用于上述一般治疗不能控制或严重胱氨酸结石的患者目前较新的药物有N-乙酰-D-青霉胺及硫普罗宁(巯基丙酰甘氨酸)，效果相同，毒性较低。
(5)对症处理：有肾结石患者可考虑体外震波碎石或手术取石，还可服用中药排石汤控制继发感染，缓解尿路梗阻，尿毒症者则可予透析或肾移植。
2.二碱基氨基酸尿的治疗
(1)限制蛋白摄入量：因患者有高氨血症和蛋白不耐受现象故要限制每天的蛋白质入量，特别是Ⅱ型病人。成人每天蛋白摄入量＜0.8g/kg，在儿童要注意可能导致营养不良但最近有报道，在充分补给精氨酸的基础上蛋白摄入量可适当放宽对促进智力与生长发育皆有好处，特别是儿童患者
(2)补充相应氨基酸：主要静脉补充精氨酸，鸟氨酸或瓜氨酸。因小肠吸收障碍，口服精氨酸鸟氨酸常无效瓜氨酸属中性氨基酸，转运部位不同它吸收后又能代谢转换为精氨酸和鸟氨酸，故口服瓜氨酸和赖氨酸则有效可预防高氨血症和纠正血浆氨基酸浓度。
3.Hartnup病的治疗
本病无根治办法，但患者随年龄增长，特别在青春期后可自行缓解。
(1)高蛋白饮食：一般给予高蛋白饮食，补充烟酰胺50～100mg/d烟酰胺(尼克酰胺)50～250mg/d分次口服，即可缓解糙皮病症状，维持病人健康如出现小脑共济失调及精神症状，则应禁食高蛋白，可予静脉补充葡萄糖以提供足够的能量。
(2)口服碳酸氢钠：以增加尿吲哚代谢物排出减少结肠中支链氨基酸的脱羧作用
(3)口服新霉素：杀灭肠道细菌及时防治肠道感染因其可诱导症状发作重者还应予洗胃或清洁灌肠。
4.亚氨基甘氨酸尿的治疗：本病无需治疗预后良好
5.二羧基氨基酸尿的治疗：Ⅰ型患者可试用谷氨酸连续日夜服用可预防低血糖发生。Ⅱ型则无需治疗。
6.蛋氨酸吸收不良综合征给予低量蛋氨酸饮食，即可以改善症状与智力。
预后 :
本病因系隐性遗传性疾病，各型临床特点不尽相同预后也不一致多数经确诊并对症治疗可以减少并发症使患儿长期存活预后尚好。个别病人如长期不予治疗可因并发症发展致肾功能不全。
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