高尿酸血症与痛风

高尿酸血症与痛风 :

痛风是由于嘌呤代谢紊乱和（或）尿酸排泄障碍所致的一组临床症候群。临床上以高尿酸血症为主要特征，表现为反复发作的关节炎、痛风石形成和关节畸形，严重者可导致骨关节病变和关节活动障碍与畸形，累及肾脏引起慢性间质性肾炎和尿酸性肾结石。其自然病程通常由依次出现的四个阶段组成：无症状高尿酸血症、急性发作期、无痛间歇期、慢性痛风石。

尿酸则为嘌呤代谢的最终产物。嘌呤和嘧啶就是合成生命遗传物质DNA和RNA的重要原料。尿酸的水溶性差，尿酸盐晶体即可沉积于关节，软组织，软骨及肾等处，而导致关节炎、尿路结石及肾疾病。

食物，尤其是富含嘌呤的食物（如动物内脏、海鲜等）于体内的老旧细胞在体内新陈代谢过程中，其核酸氧化分解产生嘌呤等多种代谢产物。嘌呤产生后会在肝脏中再次氧化为尿酸。正常人每日产生的尿酸约80%来源于体内的老旧细胞，约 20%来源于食物。2/3尿酸经肾脏随尿液排出体外，1/3通过肠道排泄或在肠道内被细菌分解。尿酸的生成与排泄处于平衡状态。但如果体内尿酸产生过多或排泄减少，则体内尿酸潴留过多，形成高尿酸血症，疾病进一步发展可形成痛风。

高尿酸血症的病因 :

    HUA是典型的生活方式疾病，与性别、年龄、饮食以及遗传等诸多因素相关。

    1、 饮食及饮酒 进食海鲜、动物内脏、蟹黄、贝壳类、鲍鱼、蘑菇、菠菜、发酵食物、火锅、肉汤以及喝茶等是HUA的危险因素，而进食新鲜蔬菜、水果以及饮水是保护因素。饮酒也是HUA重要的危险因素。中度饮酒者血尿酸值男性比女性升高得更为显著。因为酒类含有大量的嘌呤，尤其是啤酒，有研究表明饮550 mL啤酒后血中的尿酸浓度就增加l倍。

    2、生活方式及环境  紧张、劳累、熬夜及多坐少动等不良生活方式也对HUA有影响。海拔也是影响因素之一，有研究表明，高原缺氧可能对来自平原的人的血尿酸有影响。夏季较为潮湿的天气也可影响HUA的发生率。有些职业如铅作业或使用铅制作的酒容器也易发生铅中毒性痛风。

    3、疾病 临床上多种疾病如高血压、肾动脉硬化、肾小球肾炎、糖尿病肾病、慢性酒精中毒以及脱水、服用药物(如利尿剂、吡嗪酰胺和乙胺丁醇类抗结核药、非固醇类消炎镇痛药、烟酸类降脂药等)均可使尿酸升高。遗传性肾病也可导致HUA。

    4、遗传因素  有学者发现血清尿酸浓度的遗传度约为６０％ 左右，即在决定血清尿酸浓度时遗传因素作用大于环境因素。目前已发现多个复杂基因的突变与血清尿酸盐浓度有关，这些基因包括ABCG２ 、SLC１７A１ 、SLC２２A１１ 、SLC２２A１２ 、SLC１６A９ 、GCKR 、LRRC１６A 、PDZK１ 、R３HDM２‐INHBC 区域和RREB１。虽然关于痛风的遗传风险因子的研究已经很多。但是关于环境（例如高原环境）与痛风发生相关基因的研究以及这些基因编码的蛋白在体内是通过什么途径影响血清尿酸盐水平以及如何导致痛风发生还不是很清楚。

高尿酸血症危害 :

    HUA与代谢综合征、2型糖尿病、高血压、心血管疾病、慢性肾病等密切相关，是这些疾病发生发展的独立危险因素。

    1、代谢综合征代谢综合征是一组复杂的代谢紊乱症候群，包括超重或肥胖、血糖异常、高脂血症和高血压。其发生可能与胰岛素抵抗有关。代谢综合征的患病率随着血尿酸的升高而升高。血尿酸水平与胰岛素抵抗显著相关，与体质量指数（BMI）和腰围、总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）呈正相关，与高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）呈负相关。

    2、2型糖尿病HUA和胰岛素抵抗呈正相关，其机制可与以下有关：上调肾皮质尿酸盐重吸收转运子1基因的表达，增加尿酸盐的重吸收；下调尿酸盐转运蛋白基因表达，减少尿酸盐的分泌；增高血清高敏c反应蛋白的水平；可溶性尿酸增加了成熟脂肪组织中还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶和活性氧簇的产生；增加脂肪组织氧化压力，导致对胰岛素的敏感性下降等。HuA与糖代谢紊乱的关系表现为它对空腹血糖受损的预测作用，HUA常伴随有胰岛素抵抗和低脂联素血症。

    3、高血压越来越多的证据显示HUA是高血压的一个预测指标，可能与高尿酸引起的肾损伤、促血管平滑肌细胞增殖及激活肾素血管紧张素系统、促氧化、损伤血管内皮功能及促炎作用等有关。

    4、心血管疾病血尿酸水平可预测心血管及全因死亡，是预测心血管事件发生的独立危险因素。Meta分析结果显示，在校正了年龄、性别、高血压、糖尿病、吸烟和高胆固醇血症因素后，HUA患者的冠心病总体发生风险为1.09，HUA患者CHD死亡的风险为1.16。血尿酸每增加60 μmol/L，与正常者相比，CHD死亡的风险增加12%。女性患者的相关性更为显著。HUA与冠心病的关联密切，二者可能涉及了NO的产生及生物利用率减少、氧分压的增加、肾素血管紧张素系统的激活以及促炎等机制。HUA显著增加心血管死亡风险，可能与HUA降低CHD患者经皮冠状动脉介入治疗后血流及再灌注、增加再狭窄的风险有关。HUA更是心力衰竭、缺血性卒中发生及死亡的独立危险因素。降低血尿酸可以显著改善冠脉血流及扩张型心肌病的左室功能，减少高血压肾病患者心血管及全因死亡的风险。

    5、肾脏疾病高尿酸血症会引起急慢性尿酸性肾病、肾结石、增加发生肾衰竭的风险。大量研究证实，随着血尿酸的增高，慢性肾病、糖尿病肾病的患病率显著增加，而生存率显著下降，而且，血尿酸也是急慢性肾功能衰竭发生及预后差的强有力的预测因素。HUA也与肾损伤关系密切，可能与尿酸盐结晶沉积于肾脏造成肾小管、血管内皮损伤，促炎症和纤维化，激活肾素血管紧张素系统等机制有关。

高尿酸血症及痛风的临床表现 :

    本病可发生于任何年龄，发病高峰在40岁左右。患病率随年龄增高而增高。临床上以男性多见，常有家族史，肥胖和体力活动少者易患此病。痛风可分为4个阶段：无症状期、急性关节炎期、间歇期和慢性关节炎期。

    1、无症状期本期无任何临床表现，仅有血尿酸水平的增高。患者可能长期处于高尿酸血症期，持续时间数年至数十年不等，有的甚至终生不发生急性关节炎和痛风石。高尿酸血症进展为痛风性关节炎的具体机制目前尚不清楚，但是高尿酸血症的程度与持续时间与痛风症状的出现密切相关。由于没有任何的临床症状，所以患者很难主动就医。来院就诊的高尿酸血症期的患者多为体检或因其他疾病做生化检查时发现尿酸水平升高。

    2、急性关节炎期典型发病为起病急骤，常于夜间突然发病，并可迅速发展至高峰，受累关节及周围软组织呈暗红色，明显肿胀，局部发热，疼痛剧烈，常有关节活动受限。可伴体温升高、头痛等症状。也有少数表现轻微的患者。初次发病时绝大多数侵犯单个关节，其中以拇趾关节和第一跖趾关节最常见，偶可同时发生多关节炎。其他好发关节包括：足、踝、跟、膝、腕和肘关节。急性关节炎以春季多见，秋季少见。诱因包括：关节局部扭伤、长途步行、饥饿、饱餐、寒冷、饮酒、过度疲劳、进食高嘌呤食物、寒冷、受凉、感染等。急性关节炎的发作常有自限性，轻微发作一般数小时至数日可缓解，症状严重者可能持续数周。

    3、间歇期急性关节炎发作缓解后，患者症状可完全消失，关节活动恢复正常，此阶段称为间歇期。间歇期可持续数月至数年。多数患者可能复发。

    4、慢性关节炎期急性关节炎反复发作则进入慢性关节炎期。此期的关节炎发作频繁、间歇期短、疼痛加剧，甚至发作后不能完全缓解。受累关节逐渐增多，严重者可累及肩、髋、脊柱等挂接和肋软骨。晚期可能出现关节畸形，活动受限。持续高尿酸血症导致尿酸盐结晶析出并沉积在软骨、关节滑膜、肌腱及多种软组织等处，形成痛风石，为本期常见的特征。痛风石一般位于皮下结蹄组织，为无痛性的黄白色赘生物，以耳廓及跖趾、指间、掌指、肘等关节常见。浅表的痛风石表面皮肤受损时发生破溃而排出白色粉末状的尿酸盐结晶。溃疡常难以愈合，但由于尿酸盐有抑菌作用，一般很少发生继发感染。痛风石的发生与血尿酸高低和高尿酸持续的时间正相关。病程越长者痛风石也越多。发生时间较短的痛风石，经过饮食控制和药物治疗，可以减小甚至消失。反复关节炎发作可以导致关节结构及周围软组织破坏，引起纤维组织及骨质增生，从而导致关节畸形与活动障碍。

如何诊断高尿酸血症与痛风 :

    1、高尿酸血症的诊断国际上将HUA的诊断定义为：正常嘌呤饮食状态下，非同日两次空腹SUA水平：男性>420 μmol/L，女性>360 μmol/L。分型诊断：HUA患者低嘌呤饮食5天后，留取24h尿检测尿尿酸水平。根据SUA水平和尿尿酸排泄情况分为三型,尿酸排泄不良型,尿酸生成过多型和混合型。临床研究结果显示，90%的原发性HUA属于尿酸排泄不良型。

    2、痛风性关节炎中年以上男性，有或无诱因突然出现第一跖趾关节等单个关节的红肿热痛、活动障碍，尤其是伴有泌尿系统结石病史或痛风石者，应考虑是否是痛风发作。结合血尿酸升高，及骨关节摄片，滑囊液检查发现尿酸盐结晶，受累关节软骨下骨质穿凿样缺损等，可进一步明确诊断。部分急性关节炎诊断有困难者，可用秋水仙碱进行诊断性治疗。秋水仙碱可使痛风的急性关节炎症状迅速缓解，故可用于痛风的鉴别诊断。

高危因素 :

    HUA的高危人群包括：高龄、男性、肥胖、一级亲属中有痛风史、静坐的生活方式等。对于高危人群，建议定期进行筛查，通过检测血尿酸，及早发现HUA。

    避免各种危险因素：

    1.饮食因素：高嘌呤食物如肉类、海鲜、动物内脏、浓的肉汤等，饮酒（尤其是啤酒）等均可使血尿酸水平升高。

    2.疾病因素：HUA多与心血管和代谢性疾病伴发，相互作用，相互影响。因此注意对这些患者进行血尿酸检测，及早发现HUA。

    3.避免长期使用可能造成尿酸升高的治疗伴发病的药物：建议经过权衡利弊后去除可能造成尿酸升高的药物，如噻嗪类及袢利尿剂、烟酸、小剂量阿司匹林等。对于需服用利尿剂且合并HUA的患者，避免应用噻嗪类利尿剂。而小剂量阿司匹林（<325mg/d）尽管升高血尿酸，但作为心血管疾病的防治手段不建议停用。

治疗 :

    1、生活方式的指导

    由于不良生活方式是发生高尿酸血症及痛风的重要病因，所以对生活方式进行干预和指导非常重要，主要包括饮食、运动两方面的内容。

    （1)饮食原则限制脂肪与蛋白质饮食限制它们的摄入，可减少尿酸排出及嘌呤摄入。脂肪每日限制在40~50g以内。尤其要限制饱和脂肪酸、高脂肪饮食，摄入的脂肪应以植物油脂为主。蛋白质摄入量约为0.8~1.0g/(kg•d)。鸡蛋、牛奶不含核蛋白，是痛风应该补充蛋白质的首选食物。嘌呤饮食可使血尿酸升高，甚至出现急性关节炎发作。限制嘌呤摄入，建议食用低嘌呤食物，每日的嘌呤量应严格限制在300mg 以内。有学者提出当尿酸>480 umol／L 时，应选择摄入低嘌呤食物：谷类如精白米、富强粉、玉米、馒头、面条、苏打饼干，蔬菜类如卷心菜、胡萝卜、芹菜、黄瓜、南瓜、番茄、萝卜、土豆、山芋、茄子等，乳类如鲜奶、酸奶、奶酪，各种水果、干果类；禁食高嘌呤食物：肉类如动物内脏、浓肉汁、肉馅。水产类如海鱼、鱼干、鱼卵、带鱼．贝壳类和虾类；限制摄入中嘌呤食物：肉类如猪肉、羊肉、兔肉．谷类如麦片、麦麸面包，蔬菜类如四季豆、芦笋、菜花、菠菜、蘑菇、海带、银耳、花生等，豆制品如豆腐、豆腐干、豆奶、豆浆、豆苗、黄豆芽等。当尿酸<380 umol／L，可相应摄入中嘌呤食物。新鲜蔬菜、水果可减少尿酸沉淀，有利于尿酸排出体外，如香蕉、西兰花、西芹等。蔬菜、水果为碱性食物，可调节尿pH，当患者的尿pH6．0 以下时，可促使尿液保持碱性，以增加尿酸的溶解度，促进尿酸排泄，避免结石形成。不同的烹调方式可影响食物中嘌呤的含量。因此，要采取合理的烹调方式，如肉类要先煮，弃掉汤后再进行烹调；尽量避免食用火锅，尤其是火锅煮后的汤；烹调时应多采用煮、烩、拌等方式，避免煎、炸等，以减少食物中嘌呤的含量。对于合并肥胖的患者，应限制总热量，以减轻体重，但是减重不宜过快，应循序渐进的减轻体重。

    （2)运动原则对高尿酸血症患者提倡适量运动，剧烈运动可能升高血尿酸，导致痛风性关节炎急性发作。对超重与肥胖者，应选用有氧运动比重大的运动项目，因为脂肪主要参与有氧代谢耗能，而且只有进行低强度的耐力训练时脂肪消耗比较明显。宜选择步行、爬山、跑步、跳绳等，运动时间应持续30分钟~1小时，每周至少3~4次。对于痛风性关节炎急性发作的患者，则应卧床休息，避免受累关节活动。

    （3)多饮水、禁饮酒多饮水，保持液体量充足，每日1500~2000ml以上，以利于尿酸的排出，但肾功能不全者摄入水分不宜过多。因乙醇会使血尿酸升高，所以禁止饮用酒精类饮料。

    2、碱化尿液当尿pH 6.0以下时，需碱化尿液。尿pH 6.2～6.9有利于尿酸盐结晶溶解和从尿液排出，但尿pH>7.0易形成草酸钙及其他类结石。因此碱化尿液过程中要检测尿pH。

    3、降尿酸的药物

    （1)血尿酸控制目标确诊痛风后，血尿酸的控制目标要低于诊断标准，即均要长期控制到<360 μmol/L，以维持在尿酸单钠的饱和点之下，而且有证据显示血尿酸<300 μmol/L将防止痛风反复发作。因此建议，只要痛风诊断确立，待急性症状缓解（≥2周）后开始降尿酸治疗；也可在急性期抗炎治疗的基础上立即开始降尿酸治疗，维持血尿酸在目标范围内。

    （2)促进尿酸排泄的药物抑制尿酸盐在肾小管的主动再吸收，增加尿酸盐的排泄，从而降低血中尿酸盐的浓度，可缓解或防止尿酸盐结晶的生成，减少关节的损伤，亦可促进已形成的尿酸盐结晶的溶解。由于90%以上的HUA为肾脏尿酸排泄减少所致，促尿酸排泄药适用人群更为广泛。代表药物为苯溴马隆、丙磺舒。在使用这类药物时要注意多饮水和使用碱化尿液的药物。此外，在使用此类药物之前要测定尿尿酸的排出量，如果患者的24 h尿尿酸的排出量已经增加（>3.54mmol）或有泌尿系结石则禁用此类药物，在溃疡病或肾功能不全者慎用。

    （3)减少尿酸生成的药物黄嘌呤氧化酶抑制剂能抑制尿酸合成，包括别嘌呤醇及非布索坦。别嘌呤醇及其代谢产物氧嘌呤醇通过抑制黄嘌呤氧化酶的活性（后者能使次黄嘌呤转为黄嘌呤，再使黄嘌呤转变成尿酸），使尿酸生成减少。使用时宜从小剂量开始，逐渐增加剂量，肾功能不全的患者应根据肌酐清除率调整药物剂量。别嘌呤醇的严重不良反应与所用剂量相关，当使用最小有效剂量能够使血尿酸达标时，尽量不增加剂量。不良反应：包括胃肠道症状、皮疹、肝功能损害、骨髓抑制等，应予监测。大约5%患者不能耐受。偶有发生严重的“别嘌呤醇超敏反应综合征，已有研究证明别嘌呤醇相关的严重超敏反应与白细胞抗原 HLA-B*5801密切相关。

（4)联合用药如果单药治疗不能使SUA控制达标，则可以考虑联合治疗。即黄嘌呤氧化酶抑制剂XOI与促尿酸排泄的药物联合，同时其他排尿酸药物也可以作为合理补充（在适应证下应用），如氯沙坦、非诺贝特等。氯沙坦、非诺贝特可以辅助降低痛风患者的尿酸水平。高血压患者伴血尿酸增高，选用氯沙坦抗高血压的同时，亦能降低血尿酸；另外，氯沙坦治疗合并血尿酸升高的慢性心功不全患者可使血尿酸下降。非诺贝特可作为治疗高甘油三酯血症伴高尿酸血症的首选。

    4、痛风性关节炎急性发作期的治疗痛风性关节炎急性发作期，可选用的药物包括非甾体止痛药、秋水仙碱和糖皮质激素。可根据受累关节的数量和关节的疼痛程度决定单用或联用。非甾体类止痛药应使用足量、足疗程直至疼痛完全缓解，伴有合并症、肝肾功能不全的患者应减量使用。秋水仙碱可能是通过减低白细胞活动和吞噬作用及减少乳酸形成从而减少尿酸结晶的沉积，减轻炎性反应，而起止痛作用。主要用于急性痛风，对一般疼痛、炎症和慢性痛风无效。副作用也很明显，常见恶心、呕吐、腹泻、腹痛，胃肠反应是严重中毒的前驱症状，症状出现时即行停药肾脏损害可见血尿、少尿、对骨髓有直接抑制作用，可引起粒细胞缺乏、再生障碍性贫血等。糖皮质激素类药物能抑制非感染性炎症，减轻关节的充血水肿，且激素具有起效迅速、作用显著等特点，所以在难控制的痛风性关节炎急性发作时可选用此类药物。但由于痛风患者停止使用糖皮质激素类药物后症状极易复发，故该类药物仅适合个别症状非常严重且反复发作或经上述药物治疗无效的痛风患者使用。目前临床上常用的糖皮质激素类药物主要有泼尼松、氢化可的松和泼尼松龙等。糖皮质激素的副作用非常多，包括血糖升高，血压升高、兴奋失眠、体重增加等，如果需要使用，也建议短期小剂量应用，在使用过程中并严密监测血压、血糖等。