老年人再生障碍性贫血

概述 :

再生障碍性贫血(简称再障)是一组由于化学、物理、生物因素及不明原因所致的骨髓干细胞或，及造血微环境损伤，以致红髓向心性萎缩，被脂肪髓代替，血中全血细胞减少。骨髓中无恶性细胞，无网状纤维增生。

病因 :

1.药物  药物是最常见的发病因素。药物性再障有两种类型：①和剂量有关，系药物毒性作用，达到一定剂量就会引起骨髓抑制，一般是可逆的，如各种抗肿瘤药。细胞周期特异性药物如阿糖胞苷和甲氨蝶呤等主要作用于容易分裂的较成熟的多能干细胞，因此发生全血细胞减少时，骨髓仍保留一定量的多能干细胞，停药后再障可以恢复；白消安和亚硝脲类不仅作用于进入增殖周期的干细胞，并且也作用于非增殖周期的干细胞，因此常导致长期骨髓抑制难以恢复。此外，无机砷、雌激素、苯妥英钠、吩噻嗪、硫尿嘧啶及氯霉素等也可以引起与剂量有关的骨髓抑制。②和剂量关系不大，仅个别患者发生造血障碍，多系药物的过敏反应，常导致持续性再障。这类药物种类繁多，常见的有氯(合)霉素、有机砷、米帕林、三甲双酮、保泰松、金制剂、氨基比林、吡罗昔康(炎痛喜康)、磺胺、甲砜霉素、卡比马唑(甲亢平)、甲巯咪唑(他巴唑)、氯磺丙脲等。药物性再障最常见是由氯霉素引起的。据国内调查，半年内有服用氯霉素者发生再障的危险性为对照组的33倍，并且有剂量-反应关系。氯霉素可发生上述2种类型的药物性再障，氯(合)霉素的化学结构含有一个硝基苯环，其骨髓毒性作用与亚硝基-氯霉素有关，它可抑制骨髓细胞内线粒体DNA聚合酶，导致DNA及蛋白质合成减少，也可抑制血红素的合成，幼红细胞质内可出现空泡及铁粒幼细胞增多。这种抑制作用是可逆性的，一旦药物停用，血象即恢复。氯霉素也可引起和剂量关系不大的过敏反应，引起骨髓抑制多发生于服用氯霉素后数周或数月，也可在治疗过程中突然发生，这类作用往往不可逆。体外研究发现氯霉素和甲砜霉素可抑制CFU-E和CFU-C的生长，因此很可能是通过对干细胞的毒性作用引起再障。

2.化学毒物  苯及其衍化物和再障关系已为许多实验研究所肯定，苯进入人体易固定于富含脂肪的组织，慢性苯中毒时苯主要固定于骨髓，苯的骨髓毒性作用是其代谢产物(苯二酚、邻苯二酚)有关，酚类为原浆毒，可直接抑制细胞核分裂。改革开放以来，乡镇企业兴起，由于不注意劳动保护，苯中毒致再障发病率有所上升。苯中毒再障可呈慢性型，也可呈急性严重型，以后者居多。

3.电离辐射  X线、γ线或中子可穿过或进入细胞直接损害造血干细胞和骨髓微环境。长期超允许量放射线照射(如放射源事故)可致再障。

4.病毒感染  病毒性肝炎和再障的关系已较肯定，称为病毒性肝炎相关性再障，是病毒性肝炎最严重的并发症之一，发生率不到1.0%，占再障患者的3.2%。引起再障的肝炎类型至今尚未肯定，约80%由非甲非乙型肝炎引起，可能为丙型肝炎，其余由乙型肝炎引起。肝炎相关性再障临床上有2种类型：急性型居多数，起病急，肝炎和再障发病间期平均10周左右，肝炎已处于恢复期，但再障病情重，生存期短，发病年龄轻，大多系在非甲非乙型肝炎基础上发病；慢性型属少数，大多在慢性乙型肝炎基础上发病，病情轻，肝炎和再障发病间期长，生存期也长。其发病机制仍不清楚。肝炎病毒对造血干细胞有直接抑制作用，还可致染色体畸变，并可通过病毒介导的自身免疫异常。病毒感染尚可破坏骨髓微循环。5.免疫因素  再障可继发于胸腺瘤、系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎等，患者血清中可找到抑制造血干细胞的抗体。

6.遗传因素  Fanconi贫血系常染色体隐性遗传性疾病，有家族性。贫血多发现在5～10岁，多数病例伴有先天性畸形。特别是骨骼系统，如拇指短小或缺如、多指、桡骨缩短、体格矮小、小头、眼裂小、斜视、耳聋、肾畸形及心血管畸形等，皮肤色素沉着也很常见。本病HbF常增高，染色体异常发生率高，DNA修复机制有缺陷，因此恶性肿瘤，特别是白血病的发生率显著增高。10%患儿双亲有近亲婚配史。7.阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)  PNH和再障关系相当密切，20%～30%PNH可伴有再障，15%再障可发生显性PNH，两者都是造血干细胞的疾病。

临床表现 :

1.急性型再障  起病急，进展迅速，常以出血和感染发热为首起及主要表现。病初贫血常不明显，但随着病程发展，呈进行性进展，几乎均有出血倾向，60%以上有内脏出血，主要表现在消化道出血、血尿、眼底出血(常伴有视力障碍)和颅内出血。皮肤、黏膜出血广泛而严重，且不易控制，病程中几乎均有发热，系伴有感染，常在口咽部和肛门周围发生坏死性溃疡，从而导致败血症、肺炎也很常见。感染和出血互为因果，使病情日益恶化多数在1年内死亡。

2.慢性型再障  起病缓慢，以贫血为首起和主要表现；出血多限于皮肤黏膜，且不严重；可并发感染，但常以呼吸道为主，容易控制，若治疗得当，坚持不懈，不少患者可获得长期缓解以至痊愈，但也有部分病人迁延多年不愈，甚至病程长达数10年，少数到后期出现急性再障的临床表现，称为慢性再障严重型。

检查 :

实验室检查：

1.急性型

(1)血象：

①血红蛋白及红细胞：为正色性正细胞贫血。本型血红蛋白最低可为10g/L，最高可为50g/L多数在30g/L上下。一些患者经大量输血虽血红蛋白有所提高，但维持时间短暂，很快即又降到低水平。

②网织红细胞：网织红细胞是年轻的成熟红细胞在周围血液中的数值，可反映骨髓红细胞的生成功能，对再障的诊断和治疗反应的观察均有其重要意义。本型网织红细胞最少为0，最多为1.4%左右，多数病例在1%以下。

③白细胞及分类：白细胞计数最少0.7×109/L或更低，最多为(2～3)×109/L，多数在(1～2)×109/L；分类计数淋巴细胞的比例相对明显增高，白细胞大部分为小淋巴细胞，淋巴细胞的比例多在60%以上，最多可达90%以上。

④血小板：最少2×109/L左右，多数在10×109/L以内。

(2)骨髓象：红髓有较广泛的病变，多部位骨髓象显示下列变化：

①增生减低或重度减低，粒、红细胞系多减少，淋巴细胞相对增多(可达80%左右)；或增生活跃但以淋巴细胞为主。

②粒细胞系中以成熟粒细胞为最多见。

③有核红细胞中以晚幼红细胞为最多见，成熟红细胞形态多无明显变化。

④浆细胞、组织嗜碱细胞、网状细胞等增多。

⑤除个别病例，骨髓找不到巨核细胞。

2.慢性型

(1)血红蛋白和红细胞；为正色性正细胞贫血或大细胞性贫血，血蛋白最低可达20%～30%，最高可达100g/L，多在30～40g/L。

(2)网织红细胞：0.8%～2.3%，最多可达3%～5%，多数＞1%。

(3)白细胞及分类：白细胞计数最少可在1×109以下，最多可达4×109/L，多数在(2～3)×109/L；分类计数淋巴细胞的比例增高，最高可达60%～70%以上。

(4)血小板：最少可在5×109以下，最多可达4×109/L多数在(10～20)×109/L。

骨髓象：骨髓呈灶性造血，部分骨髓增生不良(肉眼观察时有很多油滴，涂片后，于玻片上也有很多油滴，不易干燥)部分骨髓增生良好(增生活跃或明显活跃)。增生不良部位似急性型的骨髓发现，但一般浆细胞组织嗜碱细胞和网状细胞不似急性型之增多。增生良好部位，粒细胞系正常或低于正常，红细胞系增多，以晚幼细胞为主，成熟红细胞轻度大小不均，有少量多嗜性红细胞。淋巴细胞轻度增多。巨核细胞减少，这可与其他增生性贫血的骨髓象鉴别(各种增生性贫血的巨核细胞数均较再障为多)。

3.其他检查  造血祖细胞培养不仅有助于诊断，而且有助于检出有无抑制性的淋巴细胞或血清中有无抑制因子。成熟中性粒细胞碱性磷酸酶活力增高，血清溶菌酶活力减低。抗碱血红蛋白量增高。染色体检查除Fanconi贫血染色体畸变较多外，一般再障属正常，如有核型异常常提示白血病前期。

其他辅助检查：

骨髓活组织检查和放射性核素骨髓扫描：由于骨髓涂片易受周围血液稀释的影响，有时1～2个涂片检查是难以正确反映造血情况，而骨髓活组织检查对估计增生情况优于涂片，可提高诊断正确性。硫化钼锝或氯化铟全身骨髓γ照相可反映全身性功能性骨髓的分布，再障时在正常骨髓部位的放射性摄取低下甚至消失，因此可以间接反映造血组织减少的程度和部位。

诊断 :

1.阵发性睡眠性血红蛋白尿性(PNH)  典型病例有血红蛋白尿发作，易于再障鉴别。不典型病例，无血红蛋白尿发作，临床主要为慢性贫血，外周血液中三系血细胞减少，骨髓也可增生减少，骨髓也可增生降低，就易被误为再障。但PNH出血，感染均较少较轻，网织红细胞大于正常，骨髓多增生活跃，幼红细胞增生较明显，含铁血黄尿素试验(Rous)可阳性，酸化血清溶血试验(Ham)和蛇毒因子溶血试验(CoF)多阳性，红细胞微量补体溶血敏感试验(mCLST)可检出PNH红细胞，N-ALP减少，血浆及红细胞胆碱酯酶明显减少。

2.骨髓增生异常综合征(MDS)  与MDS中的难治性贫血(RA)鉴别较困难，因RA的主要表现为慢性进行性贫血，偶尔有皮肤出血点，血象示全血细胞减少，网织红细胞有时不增高，甚至降低，这些易于与再障混淆。但RA以病态造血为特征，外周血显示红细胞大小不均、异型，偶见巨大红细胞及有核红细胞，单核细胞增多，可见幼稚粒细胞和巨大血小板。骨髓增生多活跃，偶有核浆发育不平衡，可见核异常或分叶过多，巨核细胞不少或增多，偶见淋巴细胞样小巨核细胞，部分病例组化显示有核红细胞糖原(PAS)阳性，环状铁粒幼细胞增多，免疫组化检查可有小巨核细胞。进一步可依据骨髓活检，可发现不成熟早期细胞异位(ALIP)，细胞培训可发现白血病组细胞(CFU-L)，染色体核型可异常，姊妹染色单体分染异常(SCD阳性)，癌基因等检查加以鉴别。

3.急性白血病(AL)  特别是白细胞减少和低增生性AL可呈慢性过程，早期肝、脾、淋巴结未肿大，外周血全细胞减少，骨髓增生减低，易与再障混淆。仔细观察血象及多部位骨髓象，可发现原始粒、单，或原始淋巴细胞明显增多，骨髓活检也有助于与再障的鉴别诊断。

4.恶性组织细胞病(MH)  常伴有非感染性高热，进行性衰竭，肝、脾、淋巴结肿大，黄疸、出血较重，外周血全血细胞减少，可见异常组织细胞，多部位骨髓检查可找到异常组织细胞，常有吞噬现象。借此可与再障区别开来。

5.骨髓纤维化(WF)  慢性病例常有脾肿大，外周血可见幼稚粒细胞和有核红细胞，骨髓穿刺多次干抽，骨髓活检显示胶原纤维和或网状纤维明显增生。

6.急性造血功能停滞  所谓造血功能通常主要是指红细胞系统而言，其他系统也可受累。本病常在溶血性贫血或正常骨髓伴有感染发烧的患者中发生，如遗传性球形细胞增多症、镰形细胞性贫血、阵发性睡眠性血红蛋白尿症、自身免疫性溶血性贫血等，使外周血三系细胞尤其是红细胞骤然下降，网织红细胞可下降至0，骨髓红细胞系统减少，故与再障有类似之处。但病程早期骨髓出现巨大原始红细胞，其形状结构均与原始红细胞相似，且组织化学反应也与原始红细胞一致，只是其体大而已。本症是一种自限性疾病，经7～10天可自然恢复，故通过了解本病前的病情及有关诱因，和通过控制感染、支持疗法与其预后良好的过程，不难与再障区别。

7.肾性贫血  慢性肾小球肾炎的晚期可发生贫血。由于此病进展缓慢，除贫血外白细胞及血小板也轻度减少，有时未注意患者尿的变化，故可与再障相混淆。因肾病贫血发生于肾炎的晚期，患者时有水肿，夜尿增多，肾功能严重损害。此时患者有蛋白质，血中尿素氮增多，其他肾功能试验也有异常，这些均有助于与再障相区别。

8.单纯红细胞再生障碍  单纯红细胞再生障碍和再障在发病机制方面不同，前者主要影响红系造血祖细胞，后者主要影响多能造血干细胞，因此前者仅表现为单纯红系统再障。血象常表现为单纯严重贫血、白细胞及血小板数正常；骨髓红系统可以缺如，而粒系统、巨核细胞系统正常；后者影响红、粒、巨核细胞系三系统，故二者不难区别。

9.脾功能亢进症  脾功能亢进症所致的红细胞过度消耗，如充血性脾肿大(肝硬化最为常见)、结缔组织病(系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎)、淋巴网状系统恶性肿瘤(恶性淋巴瘤)、组织细胞增生症(高血病、勒-血病)及原发性脾性全血细胞减少症等。

治疗 :

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预后 :

本病目前虽然有较多的治疗方法，但总的说来效果还不够满意。急性再障仍有1/3～1/2患者于1年内死亡，有的甚至于2～3个月内死亡。死亡原因多为脑出血和败血症。慢性再障通过治疗，虽可使约80%患者治愈和缓解，但仍有的患者迁延不愈，少数患者死亡。死亡原因有的是应为急性变后，死于脑出血和败血症，有的由于合并继发性血色病，死于肝功能衰竭，心力衰竭或糖尿病等。本病缓解的过程一般是先有网织红细胞数上升，以后血红蛋白上升，再以后是白细胞总数及粒细胞数的上升，血小板的恢复最难，常最后上升，或于血红蛋白达正常后，仍多年持续处于低值。骨髓象于缓解时有的增生程度有明显改善，有的于局部未改善，可能其他部位有代偿性增生。