获得性血友病

概述 :

获得性血友病(acquired hemophilia，AH)是指由于体内产生抑制因子Ⅷ(FⅧ)的特异性自身抗体而引起的出血病。虽然常有危及生命的严重出血，但是，如诊断正确、治疗及时，会达到有效的止血效果。治疗方案的确定取决于出血的严重程度和抗体特性。

病因 :

约50%的AH患者既往身体健康，无任何病因可查。另有50%的患者是继发于其他疾病。与AH相关的最常见疾病是自身免疫性疾病、围生期、恶性肿瘤、药物反应（青霉素及其衍生物）和皮肤疾病。近年确认手术可能是AH的促发因素。Rizza等曾调查牛津血友病中心10年间收治的240例AH患者，结果发现98例有相关性疾病，其中恶性肿瘤24例，风湿性疾病16例，产后11例；Delgado等研究过去15年间Medline收录的20篇有关AH的回顾性和前瞻性文章，总结234例患者的临床特征，发现与肿瘤相关的有43例（18%） 与产后相关的有34例（15%），与自身免疫性疾病相关的有22例（9%），其他原因或未明确原因的有135例（58%）。

临床表现 :

AH患者没有既往或家族出血史，其临床表现各异，绝大部分患者表现为突然发生的自发性出血，以软组织血肿、肌肉内出血、广泛皮下淤斑、胃肠道和泌尿生殖道出血为主，严重或危及生命的出血占80%以上，病死率约20%。与HA不同，AH患者较少有关节出血。

出血表现，AH患者最常见的临床表现是淤点、淤斑、肌肉血肿，占60%；呕血、黑便、血尿也较常见。肌肉内出血可导致筋膜室综合征，压迫神经血管束。出血表现为咽喉旁血肿时，患者有吞咽困难和呼吸性喘鸣；也可表现为颅内出血。AH患者可同时伴有深静脉血栓形成和狼疮抗凝物质；部分患者是因拔牙后或外科手术后伤口出血不止而得到诊断。医源性出血也常见，常发生在静脉内置管或膀胱内插管之后。

伴FⅧ自身抗体的妊娠女性的出血表现因人而异，通常在产后3月内出现，也有在产后1年才出现出血症状。可表现为产后轻微出血或出血不止、一般的止血治疗措施无效；或表现为间隙性阴道大出血，伴反复出现的肉眼血尿；有时因诊断延误，严重的出血需要切除子宫甚至危及生命，病死率较高。

检查 :

根据病情，临床表现、症状、体征选择做心电图 B超、X线 CT、MRI、生化等检查。

诊断 :

如患者无既往或家族出血史而突然发生出血，仅APTT延长，血浆混合试验证明存在自身抗体，Bethesda试验或ELISA、免疫沉淀法进行抗体定量，FⅧ：C减低，就可明确诊断AH。

治疗 :

AH的治疗包括止血治疗和抗体清除。

1.出血的治疗 AH患者出血的治疗方案因无前瞻性研究难以评估各方案的优劣。一个重要的原则是要预防出血。微小的损伤 肌内注射、动脉内采血以及任何侵入性操作均应避免。阿司匹林或非类固醇抗炎药也应避免应用。治疗方案的确定取决于抗体滴度的高低和出血的严重程度。如果仅轻微出血且抗体滴度小于5BU，可应用1-去氨基-8-D-精氨酸加压素（DDAVP）或输注人FⅧ制品；如抗体滴度大于5BU，或输注人FⅧ制品无效，可用激活的凝血酶原复合物（APCC）或凝血酶原复合物（PCC）或重组活化FⅦ（rFⅦa）制品或猪FⅧ制品。

（1）DDAVP：作用机制：提高FⅧ：C，内源性FⅧ的释放可中和低滴度的自身抗体；也可能通过与微血管内皮细胞上的血管加压素V2受体结合，导致cAMP增高 诱导vWF从内皮细胞中释放，增加血浆vWF水平 抑制FⅧ与vWF结合封闭FⅧ自身抗体 剂量：0.3μg/kg，静脉注射 DDAVP仅在一些抗体滴度小于3BU的患者中有效。

（2）人FⅧ制品：抗体滴度小于5BU的患者可用大剂量血浆纯化的或重组人FⅧ制品， 剂量：每个BU的抗体用重组人FⅧ20U/kg再另加40U。血浆FⅧ水平应在初始剂量后10～15min检测，如未达到止血浓度（0.3～0.5U/ml） 可重复使用一次。另一种方法是首剂200～300U/kg，续以4～14U/（kg?h）持续静滴。

（3）猪FⅧ制品（Hyate-CR）：作用机制：人FⅧ与猪FⅧ间的高度同源性使得猪FⅧ可在人体内起到止血作用，而人FⅧ自身抗体识别的关键表位与猪FⅧ上不同，使得输注猪FⅧ制品后能够获得高水平的循环FⅧ。

（4）rFⅦa制品（NovoSevenR）：为控制AH出血的主要方法， 作用机制：超生理剂量的rFⅦa在损伤部位激活的血小板表面即使无FⅧ、FⅨ存在 也能通过活化FⅩ诱导凝血酶大量生成；在无FⅧ时克服FⅦ对凝血酶生成产生的抑制作用。

（5）APCC（FEIBAR或AutoplexR）：主要成分为活化FⅨ（FⅨa）、活化FⅦ（FⅦa） 以及少量FⅪa、FⅩa和凝血酶。输入体内后，FⅩa和凝血酶被抗凝血酶迅速灭活；FⅪa和FⅨa产生额外的FⅦa，这可能是主要的活性成分。起始剂量为50～100U/kg，每8～12小时1次，每天最大剂量为200U/kg。

（6）抗纤溶药物：一个重要的治疗措施是应用抗纤溶药物，如氨基己酸（4～5g，口服，每4～6小时1次）或氨甲苯酸（25mg/kg 每8小时1次），作为辅助治疗应用于AH患者口、鼻、局部伤口出血或月经过多的治疗。抗纤溶治疗可与上述除PCC和APCC外的药物联用，因为联用后者有血栓形成的危险。

2.抗体的清除 可采用免疫调节疗法以中和自身抗体或抑制、清除合成抗体的细胞克隆。

（1）静脉注射人血丙种球蛋白（IVIg）制品：作用机制：主要是由于人血丙种球蛋白（IVIg）制品中存在抗个体基因型抗体 与自身抗体结合，抑制其活性；此外，人血丙种球蛋白（IVIg）制剂也抑制抗体合成。

（2）血浆透析和免疫吸附：当必须迅速清除抗体尤其患者有严重出血时，可应用血浆透析和免疫吸附。已有数种血浆透析和体外免疫吸附法，如使用sepharose结合的葡萄球菌蛋白A、针对人重链和轻链的抗体、双过滤血浆透析与免疫抑制疗法联合应用以清除FⅧ抗体。

（3）免疫抑制物：多种药物可用来减少抗体合成，如泼尼松龙、环磷酰胺联用或单用。泼尼松龙1mg/（kg?d）单用疗效为30%，加用环磷酰胺1～2mg/（kg?d）后有效率达60%～100%，为多年来清除自身抗体的主要治疗方法 一项有关泼尼松龙和环磷酰胺的随机前瞻性研究已经完成。

（4）口服FⅧ制品：有报道口服FⅧ制剂诱导免疫耐受以治疗AH。一项试验性研究中，3例患者给以FⅧ制品口服 1250U/d，连续3个月。1例患者APTT缩短，停止治疗6个月后，FⅧ抗体滴度从228BU降至0.4BU以下，FⅧ：C从小于0.01U/ml升至0.17U/ml；与此同时 患者临床症状改善，出血次数减少 Nemes等采用FⅧ制品30U/（kg?d）第1周、20U/（kg?d）第2周 15U/（kg?d）第3周并联合环磷酰胺、激素治疗14例AH患者，结果13例患者体内抗体被清除，与既往比较，该方案诱导的免疫耐受出现时间早，而且没有出血相关的死亡。

(5) 口服清血灵AB组合：有报道口服清血灵AB组合进入人体后，通过肝脏代谢吸收，迅速进入血液循环直接对血液中有害物质进行清理，并重建新的抗凝因子，快速止血，治愈获得性血友病。

预后 :

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