老年人慢性粒细胞白血病

概述 :

慢性粒细胞白血病(chronic myelocytic leukemia；CML)是一种好发于中年的获得性造血干细胞恶性克隆性疾病。主要涉及髓系，表现为持续性进行性外周血白细胞数增高，脾脏肿大；90%以上病人血细胞中有特征性的Ph染色体或bcr/abl融合基因，中位生存期3～4年。病程较缓慢，大多数以急性变而死亡。

病因 :

病因不甚清楚，可能与放射有关。

临床表现 :

大多数病人的病情进展隐匿，症状与白细胞数成正比。外周血白细胞数在(30～50)×109/ L (3～5万/mm3) 以下时多无症状，往往因其他疾病检查或健康检查时发现白细胞数高于正常或脾大而被确诊。白细胞数＞(50～100)×109/L多有乏力，体重减轻，上腹饱胀，部分病人有溃疡病症多由嗜碱细胞细胞增多所致，或自感左上腹有肿物。

约90%病人脾肿大，肋下可及至巨脾及骨盆，程度不一，质硬常有明显切迹。50%病人有轻度～中度肝脏肿大。少数病人有轻度全身浅表淋巴结肿大及皮肤浸润。

胸骨压痛较常见，多在胸骨体部，但压痛区范围较小，这是本病的重要特征；其疼痛程度与白血病细胞的浸润成正比。

检查 :

实验室检查、X线检查。

诊断 :

慢粒白血病需与以下疾病相鉴别。

1.Ph(＋)急性白血病  Ph染色体虽是慢粒白血病标记染色体，但在2%急粒白血病、20%成人急淋白血病中也可以出现，鉴别如下：①虽然极少数急粒白血病可伴Ph染色体，但巨脾、嗜碱细胞增多，Ph以外的附加染色体异常是CML急变的特点。Ph(＋)ALL需与CML急淋变相区别：Ph(＋)ALL易在完全缓解后Ph转阴，复发时再现，而CML急变者Ph染色体难以消减。更为重要的是在基因水平上两者存在差异，Ph(＋)ALL中约半数的bcr重排与CML相同，发生在M-bcr，另半数的bcr断裂点在M-bcr上游约40kb的m-bcr上，其融合基因为e102，其表达产物分别为7.5kb的mRNA和P190蛋白，因此用不同的引物和探针可区别其融合基因。CML一旦急变，治疗反应甚差，急粒变者寿命很少超过半年，急淋变者可略延长至1.5年或2年。Ph(＋)ALL较Ph(－)ALL预后为差，但对强化疗反应仍优于CML急淋变。

2.其他原因引起的脾大  血吸虫病、慢性疟疾、黑热病、肝硬化、脾功能亢进等均有脾大。但各病均有原发病的临床特点，血象及骨髓象无慢粒白血病的改变。Ph染色体阴性等。

3.类白血病反应  类白血病反应常并发于严重感染，恶性肿瘤等疾病。白细胞数可达50×109/L。但类白血病反应有各自的病因和临床表现。原发病控制后，类白血病反应亦随之消失。此外，脾大常不如慢粒白血病显著。粒细胞胞质中常有中毒颗粒和空泡。嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞不增多。NAP反应强阳性。细胞中Ph染色体阴性。血小板和血红蛋白量大多正常。

4.骨髓纤维化  原发性骨髓纤维化症脾大显著，血象中白细胞增多，并出现幼粒细胞等，可与慢粒白血病混淆。但骨髓纤维化外周血白细胞数一般比慢粒白血病少，多不超过30×109/L，且波动不大。NAP阳性。此外，幼红细胞持续出现于血中，红细胞形态异常，特别是泪滴状红细胞易见。Ph染色体阴性。病程较长。

治疗 :

慢粒的治疗可分为化疗、干扰素治疗和骨髓移植。化学治疗目的是使疾病缓解而非治愈。通过化学治疗使白细胞总数保持在10×109/L，并继续长期无症状。慢粒的各种治疗方法中，骨髓移植治疗有可能疾病痊愈，干扰素可使部分患者达生物学缓解，其他各种治疗方法一般不能改变慢粒的自然病程。

1.化学治疗

(1)羟基脲(hydroxyurea，Hu)：羟基脲已成为治疗慢粒的首选药物，它是一种核糖核苷酸二磷酸还原酶抑制剂，间接抑制DNA合成，是S期特异性药物。该药作用迅速，用量为1～4g/d，分2～3次服用，数天内即可使白细胞迅速下降。待白细胞降至20×109/L时，剂量减半。当白细胞降至10×109/L时，改用小剂量(0.5～1g/d)维持治疗。需经常检查血象，以便调节药物剂量。副作用较少，包括消化系统症状或皮肤潮红、皮疹等。该药被排出体外迅速，无蓄积作用，亦无后继严重副作用。缩脾作用亦快，白细胞降至正常的时间短于白消安(马利兰)，维持慢性期时间略长于白消安(马利兰)，口服方便。是治疗慢粒慢性期(CML-CP)的一线药物，对加速期亦有效。Hu对慢粒慢性期的血液学缓解率为70%～80%，但不能消减Ph染色体及防止急变。

(2)白消安(busulfan，Bu，马利兰)：用药2～3周后外周血白细胞才开始减少，停药后白细胞减少可持续2～4周。故应掌握剂量。初始剂量为4～6mg/d，口服。当白细胞降至20×109/L时宜暂停药，待稳定后改小剂量(1～3天，每次2mg)，使白细胞保持在(7～10)×109/L。个别患者即使剂量不大也可出现骨髓抑制，应提高警惕。长期用药可出现皮肤色素沉着，类似慢性肾上腺皮质功能减退的表现，精液缺乏及停经，此外还有促使急性变的可能。

(3)小剂量阿糖胞苷(Ara-C)[15～30mg/(m2·d)，静滴]，不仅可控制病情发展，且可使Ph染色体阳性细胞减少甚或转阴。

(4)高三尖杉酯碱(homoharringtonin，HHT)：为我国独创的抗白血病药物。可减少Ph(＋)恶性克隆。对骨髓还有显著抑制作用。剂量为2mg/(m2·d)，2周为1个疗程，间歇1～2周可重复给药。

(5)靛玉红(indirubin)亦是我国独创的中药中提取的药品。剂量为75～150mg/d，分次口服。用药20～40天白细胞下降，约2个月降至正常水平。血液学缓解率为80.6%，亦不能达遗传学缓解或防止急变，对急变期无效。副作用有腹痛、腹泻、骨关节疼痛等。

(6)其他药物：巯嘌呤(6MP)、苯丁酸氮芥(瘤可宁)、环磷酰胺及其他联合化疗亦有效。但只有在上述药物无效时才考虑。

(7)慢粒慢性期的强化治疗：慢粒患者经过2～4年的慢性期后，多数病例进入加速期及急变期，由此就提出了在慢性期应用强力联合化疗以改善患者的病程进展。诸如COAP、DOAP等方案，不仅可使中位生存期延长(从30～45个月提高到50～65个月)，并可使1/3～1/2病例的Ph(＋)克隆细胞数降至30%以下。但这种方法尚未被广泛采纳。化疗时宜加用别嘌醇(0.1g，1次/6h)。并保持每天尿量在1500ml以上和尿碱化，防止高尿酸血症肾病。待白细胞下降后停药。

2.生物治疗  干扰素α(Interferon-α，IFN-α)治疗慢粒的目的，不仅在于使患者血液学缓解，更重要的是达到细胞遗传学和完全生物学缓解，减少和消除Ph(＋)细胞。它可使70%病人达到血液学缓解(HCR)，30%～40%病人获遗传学缓解，少数病A(0～20%)RT-PCR转为阴性，约可使25%病人不发生急变期，中位生存期明显长于Bu或Hu(72个月∶52个月)，但对加速期与急变期无效。剂量为300～900万U/d，皮下注射，每周3～7次，持续用药1～2年。

预后 :

慢粒白血病化疗后中位生存期为39～47个月。5年生存率为25%～50%，个别可生存10～20年。加速期病人存活期12～18个月，仍有部分病人经治疗后再次回到慢性期，一旦急变，则存活期仅为3～6个月，甚少超过1年。

预后不良因素：①老年；②巨脾；③血中原粒细胞数过高；④嗜酸、嗜碱性粒细胞增多；⑤Ph染色体阴性者；⑥骨髓纤维化明显。慢粒患者的死亡原因为急性变、感染、出血、浸润及全身衰竭。