非甾体类抗炎药物性肾病

概述 :

非甾体类抗炎药物性肾病继发于非甾体类抗炎药(NSAIDs)的肾损害发生率很低，通常认为该类药物十分安全，并有很好的耐受性。这类药物最常见的副作用是消化道溃疡或出血。本病大部分患者为30～70岁的妇女。NSAIDs的肾脏损害有数种方式，包括由于肾脏血流动力学改变引起的急性肾衰，引起小管间质肾炎而致直接肾毒性表现，如蛋白尿和高血压综合征。

病因 :

1.传统的NSAIDs对肾脏的影响

NSAIDs对肾的多种效应与其抑制环氧化酶（COX），阻断肾内前列腺素（PG）合成有关，PG是花生四烯酸的衍生物，后者是一种由膜磷脂乙酰化产生的二十碳四烯酸，肾脏所产生的PG的种类是多种多样的，主要种类包括前列环素（PGI2），血栓素（TXA2）及PGE2，PG在某处合成之后即在原处发挥其生理学效应，PGE2和PGF2起初是由肾间质细胞合成，而PGI2则由皮质动脉和肾小球合成，PGE2和TXA2也可由肾皮质肾小球合成。

2.PG对肾脏血流动力学的影响

可以包括以下几方面：①在体液容量正常的情况下，PG的合成率是非常低的，因此很难证实PG在肾功能维持中有何作用。②当PG合成受刺激增加时，通常此时系统循环已失平衡，此时，PG通常担当中和或缓冲作用，以拮抗导致其合成的因素对肾脏的影响。③长期服用NSAIDs可以引起泌尿系肿瘤，原因尚不清楚，有人认为肾内N-羟基化非那西丁代谢产物的积聚具有潜在的烷化作用，导致恶性肿瘤的发生，由于尿液的浓缩，这些代谢产物在肾脏髓质，输尿管，膀胱达到最高浓度，可能是这些部位发生肿瘤的原因。④止痛药肾病的患者为何更容易发生动脉粥样硬化性血管疾病的机制尚不清楚。

3.特异性COX-2抑制剂对肾脏的影响

COX-2在肾脏的表达表明这一同工酶在广泛的生理和病理条件下对维持体内水和电解质平衡有重要作用，与之相反，由于主要表达于血管内皮，COX-1主要对肾脏血流动力学调节有重要作用，应注意的是，在正常的生理条件下，2种COX同工酶的功能是互相交叉重叠的；如前所述，在某些肾功能更为依赖PG的生理条件下，COX-2在肾脏的表达及其作用亦增加，特异性COX-2抑制剂抑制肾内PG的合成同样可导致肾脏副作用，因此特异性COX-2抑制剂的肾脏副作用也可能和传统的NSAID相同，但用于健康成人，受COX-1调节的肾脏的血流动力学却不受影响，目前尚无COX-2抑制剂引起急性间质性肾炎和肾病综合征的报道。

临床表现 :

非甾体抗炎药（NSAIDs）可以引起两种不同类型的急性肾功能衰竭，即血流动力学调节的肾功能衰竭和急性间质性肾炎（常伴有肾病综合征），两者与NSAIDs诱导的PG的合成减少直接相关。临床常有以下几种症状：①急性肾功能衰竭包括充血性心力衰竭，高龄患者（年龄>65岁），低血容量或休克，败血症，高血压。②慢性肾损害。③水电解质平衡紊乱和血压增高。④动脉粥样硬化性疾病。⑤恶性肿瘤。

检查 :

1.血液检查

血嗜酸性细胞增多，高钾血症，急性肾功能不全表现为血尿素氮，肌酐的显著升高。

2.尿液检查

尿液分析可以正常或无菌性脓尿和（或）轻度的蛋白尿（<1.5g/d=；尿嗜酸性细胞增多，个别可有较多蛋白尿，甚至达肾病综合征范围，大量蛋白尿可能系敏感的淋巴细胞释放，合成淋巴因子激活素，使肾小球基底膜通透性增加，而小管损害不明显；尿钠下降。

3.肾活检组织病理学检查

通常同其他药物引起的急性间质性肾炎的病理改变类似，短期用药以小管间质病理改变为主，可有间质水肿和弥漫性炎症细胞浸润，一般无嗜酸性细胞，急性间质性肾炎伴肾病综合征者肾小球病变常轻微，活检证实为微小病变，也可以是膜性肾病，间质主要有T淋巴细胞浸润，局灶性间质纤维化，免疫荧光检查常无特异性，但某些病例在间质可见IgG，IgA，IgM和C3染色弱阳性，长期用药所致肾病综合征者光镜，免疫荧光和电镜显示形态学上类似微小病变型肾小球病变，最突出的组织学改变仍然限于间质及小管。

4.放射学检查

主要是用静脉肾盂造影和CT扫描来诊断或排除止痛药肾病，25%～40%的患者可以出现部分和全部的肾乳头坏死；其余的大多数患者则表现为肾脏缩小，肾盏变钝，与慢性肾盂肾炎相似，静脉肾盂造影对缺血性肾病诊断有一定的限制性（敏感性低，并对肾功能受损的患者有潜在的肾毒性）。

5.B超检查

以排除其他肾脏疾病。

诊断 :

根据病因、病史、临床表现和静脉肾盂造影及其他检查可确诊。

治疗 :

1.对症治疗

首先应停止使用该类药物，包括停止局部使用该类药物。止痛药肾病的病程取决于发生临床表现时肾脏受损的严重程度和药物治疗是否继续，如继续用药肾功能恶化可持续进展。例如阿司匹林，其单独使用常无肾毒性，然而此时继续使用也可以加重肾损害。停止使用止痛药后，肾功能可以稳定或轻度改善。据报道急性间质性肾炎在治疗停止数周至数月后可以自发缓解。然而，如果肾脏疾病已经进展，那么停止用药后也可能出现进展，这可能是由于继发性的血流动力学和与肾单位丢失相关的代谢改变。另外对症处理包括降压、纠正水电、酸碱失衡等。

2.糖皮质激素治疗

一旦明确由NSAIDs引起的肾损害，应立即停药并使用糖皮质激素治疗，泼尼松口服，疗程3个月左右。目前没有明确的证据证实糖皮质激素治疗可以获益。然而，在停用NSAIDs后肾功能衰竭持续1～2周的患者应考虑一个疗程的泼尼松（强的松）治疗。NSAIDs引起微小病变和肾病综合征，使用皮质激素可否缓解病情目前还不清楚，但有非对照研究证实激素治疗有效。

3.血管紧张素转换酶抑制剂治疗

使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）如依那普利口服，多数患者在停药后尿蛋白很快减少；但也有报道认为ACEI类同NSAIDs联合使用，会加重NSAIDs的肾毒性。理由是NSAIDs抑制了前列腺素的扩血管效应，导致肾小球入、出球小动脉收缩，使用ACEI后，出球小动脉的收缩效应被抑制使GFR进一步下降。

4.血透或腹透

如出现肾功能不全应即使进行替代治疗如血透或腹透。

预后 :

使用NSAIDs均易引起的止痛药肾病而且预后不良的高危患者如肝硬化心衰等；原有肾脏疾病特别是肾病综合征及肾功能不全时；任何有RAA激活的因素如应急状态严重感染麻醉等；高肾素状态和恶性高血压；利尿剂、镇痛剂氨基糖苷类抗生素等应用时；老年人、高血钠、高血钾等使用NSAIDs均应慎重对这些高危患者最好不用NSAIDs。