血管性血友病

概述 :

血管性血友病是临床上常见的一种遗传性出血性疾病，其发病机制是患者的血管性血友病因子（von Willebrand factor，vWF）基因突变，导致血浆vWF数量减少或质量异常。国外报道vWD发病率约为千分之一。我国尚无统计学资料。由于vWD的类型不同，临床出血表现相差很大，实验室检查比血友病复杂，轻症患者的变化不典型，常需结合病史与临床综合判断。

病因 :

vWF示一种重要的血浆成分。vWF在止血过程中主要由两种作用：①与血小板膜GPⅠb-Ⅸ复合物及内皮下胶原结合，介导血小板在血管损伤部位的黏附；②与因子Ⅷ结合，作为载体具有稳定因子Ⅷ的作用。此外，vWF也能结合GPⅡb-Ⅲa，参与血小板的聚集过程。正常人血浆vWF浓度约为10mg/L。在内皮细胞受刺激或损伤以及集体处于应激状态时，血浆vWF水平升高。vWF及某些止血与纤溶成分都是血栓性疾病的独立危险因素。相反，当vWF基因发生缺失、插入点突变、剪切点替换或提前形成转录终止信号时，导致血浆vWF量有显著减低或有质的缺陷，不能完成其正常的止血功能时，即为vWD。

临床表现 :

     vWD多为常染色体显性遗传，少数为常染色体隐性遗传，男女均可患病。

患者有皮肤黏膜出血的倾向，以鼻衄与牙龈出血最常见，这与血友病以关节及软组织出血为主的临床表现有很大不同。女性患者常有月经过多或分娩后大量出血。由于vWD的类型不同，临床症状轻重不等。轻者（1型）仅有月经过多，在拔牙或其他小手术后出血不止，或在家系调查时才被发现；2型出血危险为中度；重症（3型）患者出血明显，也可像血友病那样发生自发性关节与肌肉出血。家族中不同成员的出血表现及严重者也不相同。患者的出血倾向可能随着年龄增加而减轻。

检查 :

     出血时间延长与活化的部分凝血活酶时间延长： 但2B型正常，后者在瑞斯托霉素诱导的血小板聚集（RIPA）中可被低浓度的瑞斯托霉素（0.4~0.6mg/ml）诱导聚集（正常为0.8~1.0mg/ml）]。少数vWD患者的vWF量正常但多聚体组成异常。此时需有凝胶电泳或交叉免疫电泳观察不同分子量的vWF的分布及其比例。此外，vWF-因子Ⅷ结合试验可确定vWF与因子Ⅷ的结合能力（vWF：FⅧB），vWF-胶原结合试验（vWF：CB）可确定vWF与胶原的结合能力。

vWD的实验室检查结果可能与患者体内的实际情况不完全一致，造成临床诊治上的困难。英国血液学会制定的vWD诊断指南可供临床参考：①出血时间敏感性较低，在轻症患者可能正常或轻度延长，不作为过筛试验，但对综合判断止血状态有价值；②血小板功能分析仪可代替出血时间用于检测可疑的出血性疾病，但往往需重复测定，如重复测定结果均正常，可排除vWD；③vWF抗原应选用能检测到1%的方法。应该用血小板检测vWF：RCo。现有的ELISA测定不适确定2型vWD的敏感方法；④同时做vWF：RCo与vWF胶原结合试验以确定vWF活性可提高对2型vWD的检测能力，并确定1型vWD；⑤做RIPA时，瑞斯托霉素的终浓度应至少选用0.5与1.25mg/ml两种；⑥vWF多聚体分析有助于vWD分型，在vWD确诊后再进一步做vWF多聚体分析；⑦为减少误诊率，应至少在两份不同时间的标本测到相同的vWF抗原予活性结果。

诊断 :

      血小板型（假性）血管性血友病：是一种血小板缺陷疾病与血管性血友病临床表现相似。血浆中缺乏大的VWF多聚体，低浓度瑞斯托霉素可以增强瑞斯托霉素增强的血小板聚集，往往存在不同程度的血小板减少。临床上，这些患者主要表现为粘膜出血。假性VWD存在GPIb链的突变。

       获得性VWD：是一种罕见的获得性出血性疾病，通常在无出血史和家族史的患者在成年后才出现。因子VIII、vWF：Ag和vWF：Rco水平下降是常见表现；vWF多聚体可以异常。获得性vWD通常伴有其他基础疾病，包括骨髓殖性疾病、淀粉样变性，良性或恶性B细胞疾病、甲状腺功能减低、自身免疫性疾病和某些实体肿瘤（特别是肾母细胞瘤）、心脏或血管缺陷（尤其是主动脉瓣狭窄）有关，并且可能与药物相关：包括环丙沙星和丙戊酸等。

治疗 :

      vWD患者有出血时血浆vWF浓度要调整到正常的20%~30%的水平，有严重出血时要提高到30%~50%的水平，在大手术时要达到50%~70%的水平。vWF在体内的半衰期为12~18小时，故对严重出血或手术的患者应每12小时输注1次。

vWD患者应尽量避免创伤与手术，避免运用影像血小板功能的药物如阿司匹林、吲哚美辛与低分子右旋糖酐。对有局部轻微创伤、鼻出血与牙龈出血者可用明胶海绵填压。纤维蛋白凝胶也有局部止血作用。

vWD的治疗药物主要由两种：1-去氨基-8-D-精氨酸加压素（DDAVP，desmopressin，商品名弥凝）与含因子Ⅷ与vWF的血浆制品。两类药物可单独、交替或同时使用。弥凝是1型vWD患者的首选药物，对2A与2N型可使血浆因子Ⅷ水平暂时增高，对2M型反应不佳。在2B型患者弥凝可能导致血小板减少，应视为禁忌。3型患者因体内无vWF生成，故运用弥凝无效。本药注射后可引起心率加快，头痛与面部潮红，主要副作用为水潴留与低钠血症，这种情况易见于儿童，此时应减慢给药速度与限制饮水。vWD患者使用弥凝未发生过血栓性疾病，但对老年患者仍需谨慎用药。

因子Ⅷ（因子Ⅷ-vWF）浓缩剂。所用剂量依具体情况而定。对自发性出血、外伤后出血与拔牙时一次给予20U/kg，对小手术每日或隔日给予30U/kg，对大手术则需每日给予50U/kg直至伤口愈合。经单克隆抗体免疫亲和吸附的高纯度因子Ⅷ产品含vWF很少，基因重组的人因子Ⅷ制剂不含vWF，对vWD治疗无价值。因子Ⅷ-vWF浓缩剂可显著提高患者血液中因子Ⅷ与vWF浓度，出血时间的延长不易完全纠正，但仍有较好的止血功效。因子Ⅷ-vWF浓缩剂一般不会引起血栓性并发症，但在术后患者持续运用高浓度的因子Ⅷ亦有发生静脉血栓的报道，故应定时检测血浆因子Ⅷ，使之维持在50%~150%水平。

冷沉淀剂的vWF浓度较血浆高10倍，并且vWF多聚体比例高，在我国常用于vWD治疗。每袋以200ml新鲜冰冻血浆为原料制备的冷沉淀中提取到得vWF量相当于80~140ml血浆中vWF含量。抗纤溶药物如氨基己酸（2.5~3g，4~6小时1次），氨甲苯酸（0.2~0.4g，每日2次）与氨甲环酸（0.3~0.6g，每日2次）等通过与纤溶酶原结合而抑制其活化，保护血块不被溶解而起止血作用。单用抗纤溶药物对不严重的黏膜出血有一定的止血效果，在手术时可与弥凝或血浆制品合用。

女性vWD患者的特殊情况及处理

vWD为常染色体隐性（2型与3型）或显性（1型）遗传，男女患病几率一样。但女性因月经、妊娠与分娩等特殊情况，发生出血的机会较多，因此，在临床统计资料上女性患者占60%以上。大约65%的vWD女性患者有月经过多，往往从月经初潮时即有此现象并可导致缺铁性贫血。Kadir等报道，13%月经过多妇女的病因为vWD。因此，对不明原因的月经过多者要注意vWD的可能性。

少数妇女在排卵后发生黄体出血，引起腹痛。vWD妇女可以正常妊娠，流产率偏高，为10%~20%。一般认为，vWD（包括3型vWD）妇女可正常受孕与妊娠。妊娠早期的自然流产或人工流产可能引起出血过多。由于在妊娠中晚期血浆vWF浓度有生理性增高，分娩后当天的出血一般正常，但有15%~18%的人出血较多。血浆vWF浓度在产后数日内迅速下降，有20%~25%的vWD妇女发生延缓性产后出血过多，

对vWD妇女分娩与产后1~7天要特别注意观察与监测因子Ⅷ：C水平。分娩时Ⅷ：C水平要达到40%~80%，产后要维持在20%~40%。2B型妇女在妊娠期间可能发生严重的血小板减少，容易误诊为免疫性血小板减少性紫癜，但出血并不因血小板减少而加重。

女性vWD的治疗除弥凝、血浆制品与抗纤溶药物外，月经过多可给予雌激素类药物。雌激素类药物能促进子宫内膜增生，修复出血创面，但无增加血浆因子Ⅷ与vWF浓度的作用。1型与2型vWD一般不必给予预防性止血治疗，在分娩（特别是剖宫产）期间与产后2~3天需运用弥凝和（或）因子Ⅷ-vWF浓缩剂。手术时仔细地止血与有效的子宫收缩防止出血亦很重要。

预后 :

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