毒性弥漫性甲状腺肿

概述 :

毒性弥漫性甲状腺肿（toxic diffuse goiter）是一种自身免疫性疾病，临床表现并不限于甲状腺，而是一种多系统的综合征，包括：高代谢症候群，弥漫性甲状腺肿，眼征，皮损和甲状腺肢端病。由于多数患者同时有高代谢症和甲状腺肿大，故称为毒性弥漫性甲状腺肿，又称Graves病，亦有弥漫性甲状腺肿伴功能亢进症、突眼性甲状腺肿、原发性甲状腺肿伴功能亢进症、Basedow病等之称。甲状腺以外的表现为浸润性内分泌突眼，可以单独存在而不伴有高代谢症。控制甲亢症群的基本方法为：抗甲状腺药物治疗、放射性核素碘治疗、手术治疗和介入栓塞治疗。四者中以抗甲状腺药物疗法最方便和安全，应用最广。中医中药对轻症患者也有一定效果；碘剂仅用于危象和手术治疗前准备；β-受体阻滞药主要用作辅助治疗或手术前准备，也有单独用于治疗本病。

病因 :

对于Graves病，虽然经过近几十年的不断探讨，包括临床及实验研究，但对其发生仍未能得到肯定的解释，但已有一些较清晰的解释。

临床表现 :

毒性弥漫性甲状腺肿起病缓慢。在表现典型时，高代谢症候群，甲状腺肿和眼征三方面的表现均较明显，但如病情较轻可与神经症相混淆。有的患者可以某种（些）特殊症状如突眼、恶病质或肌病等为主要表现。老年和儿童患者的表现常不典型。近年，由于诊断水平逐步提高，轻症和不典型患者的发现已日见增多。典型病例常有下列表现。1 神经系统患者易激动、精神过敏，舌和二手平举向前伸出时有细震颤，多言多动、失眠紧张、思想不集中、焦虑烦躁、多猜疑等，有时出现幻觉，甚而亚躁狂症，但也有寡言、抑郁者，患者腱反射活跃，反射时间缩短。

2 高代谢综合征患者怕热多汗、皮肤、手掌、面、颈、腋下皮肤红润多汗。常有低热，发生危象时可出现高热，患者常有心动过速、心悸、胃纳明显亢进，但体重下降，疲乏无力。

3 甲状腺肿多数患者以甲状腺肿大为主诉。呈弥漫性对称性肿大，质软，吞咽时上下移动。少数患者的甲状腺肿大不对称、或肿大明显（图10）。由于甲状腺的血流量增多，故在上下叶外侧可闻及血管杂音和扪及震颤，尤以腺体上部较明显。甲状腺弥漫对称性肿大伴杂音和震颤为本病一种特殊体征，在诊断上有重要意义，但应注意与静脉音和颈动脉杂音相区别。

4 眼征毒性弥漫性甲状腺肿中有以下二种特殊的眼征。

（1）非浸润性突眼又称良性突眼，占大多数。一般属对称性，有时一侧突眼先于另一侧。主要因交感神经兴奋眼外肌群和上睑肌（Miiller肌）张力增高所致，主要改变为眼睑及眼外部的表现，球后组织改变不大。眼征有以下几种：①眼裂增宽（Darymple征）。少瞬和凝视（Stellwag征）。②眼球内侧聚合不能或欠佳（Mǒbius征）。③眼向下看时，上眼睑因后缩而不能跟随眼球下落（Von Graefe征）。④眼向上看时，前额皮不能皱起（Joffroy征）。（2）浸润性突眼又称内分泌性突眼、眼肌麻痹性突眼症或恶性突眼（图11），较少见，病情较严重，可见于甲亢不明显或无高代谢症的患者中，主要由于眼外肌和球后组织体积增加、淋巴细胞浸润和水肿所致。

美国甲状腺协会将Graves病的突眼分为7级：

0级：无症状体征；

Ⅰ级：为非浸润性突眼，无症状仅有体征，突眼不明显，眼征可随甲亢的控制而逐渐恢复；

Ⅱ～Ⅳ级：为浸润性突眼，症状明显，呈进行性发展，性质严重，通过治疗可有所缓解，但一般不能恢复正常。

5 心血管系统诉心悸、气促、稍活动即明显加剧。重症者常有心律不齐，心脏扩大，心力衰竭等严重表现。

（1）心动过速常系窦性，一般心率100～120次/min，静息或睡眠时心率仍快，为本病特征之一，在诊断和疗程中是一个重要参数。

（2）心律失常以期前收缩最为常见，阵发性或持久性心房颤动和扑动以及房室传导阻滞等心律失常也可发生。

（3）心音和杂音心搏动强大，心尖区第一音亢进，常闻及收缩期杂音，与二尖瓣关闭不全时的杂音相似，心尖区偶可闻及舒张期杂音。

（4）心脏肥大、扩大和充血性心力衰竭心脏肥大、扩大和充血性心力衰竭多见于年长病的男性重病者。合并感染或应用β-受体阻滞药容易诱发心力衰竭。

（5）收缩期动脉血压增高，舒张压稍低或正常，脉压增大此由于本病时甲状腺血流丰富，动脉吻合支增多，心搏出量和每分钟输出量增加所致。

6 消化系统食欲亢进，体重却明显下降，两者伴随常提示本病或糖尿病的可能。过多甲状腺素可兴奋肠蠕动以致大便次数增多，有时因脂肪吸收不良而呈脂肪痢。甲状腺激素对肝脏也可有直接毒性作用，致肝肿大和BSP潴留、GPT增高等。

7 血液和造血系统毒性弥漫性甲状腺肿周围血液中白细胞总数偏低，淋巴细胞百分比和绝对值及单核细胞增多，血小板寿命也较短，有时可出现紫癜症。由于消耗增加，营养不良和铁的利用障碍偶可引起贫血。

8 运动系统主要的表现为肌肉软弱无力，少数可表现为甲亢性肌病。

9 生殖系统女性患者常有月经减少，周期延长，甚至闭经，但部分患者仍能妊娠、生育。男性多阳痿，偶见乳房发育。

10 皮肤及肢端表现小部分患者有典型对称性黏液性水肿，但并非甲状腺功能减退症，多见于小腿胫前下段，有时也可见于足背和膝部，面部、上肢，甚而头部。初起时呈暗紫红色皮损，皮肤粗厚、韧实，以后呈片状或结节状叠起，毛囊变粗，皮肤呈橘皮样改变。最后呈树皮状，可伴继发感染和色素沉着，甚至出现皮肤的片状白癜风表现。在少数患者中尚可见到指端软组织肿胀，呈杵状形，掌指骨骨膜下新骨形成，以及指或趾甲变薄，形成凹形、匙形甲（Plummer甲），指甲未端邻近游离边缘部分和甲床分离现象，称为指端粗厚。

11 内分泌系统甲状腺激素过多除可影响性腺功能外，肾上腺皮质功能于本病早期常较活跃，而在重症（如危象）患者中，其功能呈相对减退，甚或不全；垂体分泌ACTH增多，血浆皮质皮质皮质醇的浓度正常，但其清除率加速，说明其运转和利用增快。

检查 :

实验室检查对明确诊断十分重要，尤其是临床表现不典型的病例。

1 基础代谢率（BMR）基础代谢率（BMR）是过去常用的诊断手段之一，但由于影响因素过多，包括技术、环境、病人的精神状态以及一些慢性疾病的影响等等，目前不再作为诊断标准，但用于病人自测仍有一定参考价值，病人可自测血压、脉搏，再用公式计算后求出。

2 血清甲状腺激素（1）总甲状腺素（TT4）：是血中结合T4及游离T4的总和，血清甲状腺激素结合蛋白（TBG）正常时，TT4大于正常参考值。

（2）总三碘甲状腺原氨酸（TT3）：是血中结合T3及游离T3的总和，血清TBG正常时，TT3结果若大于正常参考值高值，可诊为甲亢。

（3）T3摄取试验（T3U）：反映TBG的饱和程度，正常参考值为24%～35%，或0.8～1.2。血清TBG正常时，测量值大于35%，或1.3时支持甲亢的诊断。

（4）游离T4（FT4）：是血液中甲状腺激素不与TBG结合的部分，甲亢时升高，正常参考值：10.3～25.8mol/L或0.8～2.0ng/dl。

（5）游离T3（FT3）：为不与甲状腺激素结合的部分，甲亢时升高（成人正常参考值为2.2～6.8pmal/L或1.4～4.4pg/ml）。

3 血清TSH测定及TRH兴奋试验（1）血清促甲状腺激素（TSH）：Graves病时，血清TSH下降。正常参考值：3.8～7.5mU/L（RIA法）或0.4～5.0mU/L（ICLA法）。

（2）TRH兴奋试验：正常情况下，下丘脑分泌的促甲状腺激素释放激释放激素（TRH） 促进垂体TSH的分泌，TSH促进甲状腺激素分泌。Graves病时，病人注射TRH以后TSH无反应，少数病人反应减低。

4 131I摄取率及抑制试验（1） 131I摄取率：甲亢时升高，或有高峰前移。但有些因素，如含碘丰富的食物及药物等可影响131I摄取率的测定。

（2）抑制试验：比较服用甲状腺前后的131I摄取率，Graevs病时131I摄取率不受抑制，或＜50%。

5 血清生物化学检查（1）血脂可减低。

（2）血糖及糖耐量：由于糖吸收增加，可出现糖尿病，表现为血糖升高，或糖耐量减低。

（3）血清磷、碱性磷酸酶及骨钙素：升高，血清甲状旁腺激素及1,25-双羟维生素D33下降，尿钙及羟脯氨酸排量增加。

7 超声检查B型超声检查对Graves病的诊断帮助不大，彩色多普勒超声检查诊断有一定价值，甲状腺腺体呈弥漫性肿大、局灶性回声减低，可见典型的“火海征”，甲状腺动脉、特别是上动脉的血流速度明显加快，血管阻力减低。

8 X线检查X线平片检查可以帮助确定气管有无受压、甲状腺的腺体有无坠入胸腔内。CT扫描有助了解甲状腺位置、甲状腺与血管和食管的关系。

9 MRI检查甲状腺弥漫性增大，T1WI、T2WI均表现为高信号，信号均匀，为其MRI信号改变的特征（图14）。这种T1WI高信号与血清高甲状腺素水平、24h摄碘功能增高相关，在高分辨MRI图上，增大的腺体实质内可见众多粗糙的条索状纤维间质和扩张的血管影。

诊断 :

经过病史询问、体格检查和实验室检查，甲亢的诊断大多不困难。诊断过程中应注意以下情况。

1 小儿和老年病人的症状、体征不典型正常情况下儿童的T3较成人高，老年人的T4较青年和成人低，老年的男性T3稍低而女性略高，老年人的TSH亦较成年人高。老年病人的脉搏可能不快，甲状腺亦可不肿大。

2 淡漠型甲亢病人极度疲乏无力，表情淡漠，语言不多，眼光无神，反应迟钝，甲状腺肿大不明显，或较小，触诊时可触及结节。脉率不快，偶有四肢发凉、皮肤干燥，较少有眼征。病人年龄较大，可伴有心房纤颤，发生心衰，甚至发生甲状腺危象。其他表现包括，不明原因的肌病、腹泻、食欲下降或呕吐。这些较为严重的情况其实是甲亢导致的机体反应失常，应作全面多项甲状腺的功能测定，避免延误诊断。

3 T3和T4型甲亢有其独特的实验室检查结果，T3型甲亢的临床表现较轻，仅T3升高，血清T4及FT4正常或偏低。T3型甲亢病人血中T4、FT4增高，而T3正常或减低。

4 神经官能症虽有甲状腺肿大，但不是甲亢，而是神经紧张、焦虑，在绝经期妇女常见。病人手掌虽湿润，但发凉，因为周围组织的血循环并未增加。食欲无明显增加，肢端有震颤但较粗、且不规则，与甲亢的震颤不同。可进一步作甲状腺功能检查明确诊断。

5 单纯性甲状腺肿大甲状腺肿大，但没有甲亢的表现。131I吸收率呈缺碘曲线，吸131I率增高，但高峰不前移，测定T3、T4、TSH、或作抑制试验可帮助诊断。

治疗 :

控制甲亢症群的基本方法为：抗甲状腺药物治疗、放射性核素碘治疗、手术治疗和介入栓塞治疗。四者中以抗甲状腺药物疗法最方便和安全，应用最广。中医中药对轻症患者也有一定效果；碘剂仅用于危象和手术治疗前准备；β-受体阻滞药主要用作辅助治疗或手术前准备，也有单独用于治疗本病。现将主要甲亢治疗方法分述于后：

1、 抗甲状腺药物治疗抗甲状腺药物有多种，以硫脲类为主，其中最常用者有丙硫氧嘧嘧啶（propylthiouracil，PTU）、甲巯咪唑（thiamazole，甲巯咪唑）和卡比马唑（carbimazole，卡比马唑）。其他如硫氰酸盐或过氯酸钾，因效果不及硫脲类，且可引起肾病和再生障碍性贫血，故不用于治疗。锂（1ithiun）化合物虽可阻滞TSH和TRAbs对甲状腺的作用，但可导致肾性尿崩症，精神抑制等严重反应而不常使用。本章主要叙述硫脲类药物的应用，其药理作用在于阻抑甲状腺内过氧化酶系，抑制碘离子转化为新生态碘或活性碘，从而妨碍甲状腺激素的合成。丙硫氧嘧嘧啶尚有阻滞T4转变为T3以及改善免疫监护功能，但对已合成的激素并无作用，故用药后需经数日方始见效。

2、 放射性131I治疗1

（1）原理甲状腺具有高度选择性聚131I能力，131碘衰变时放出β和γ射线（其中99%为β线，仅1%为γ线）。β射线在组织内的射程仅约2mm，故电离辐射仅限于甲状腺局部而不影响邻近组织（如甲状旁腺）。131I在甲状腺内停留的有效半衰期平均为3～4天，因而电离辐射可使大部分甲状腺滤泡上皮细胞遭到破坏，从而减少甲状腺激素的产生，达到治疗目的，其效果如同外科手术切除。

3 、手术治疗1

（1）适应证与禁忌证手术治疗适用下列情况：①Ⅲ°以上的甲状腺肿大；②抗甲状腺药物治疗后复发，且甲状腺肿大Ⅱ°以上；③甲状腺肿大且压迫邻近器官，出现压迫症状如气管受压致呼吸障碍，喉返神经受压致声嘶等；④可疑合并甲状腺癌。

下列情况禁忌或慎用手术治疗：①切除双侧甲状腺可能影响身体发育的青少年病人；②甲亢症状轻，甲状腺仅轻度肿大；③老年人，有严重的心、肝、肾器质性病变，不能耐受手术者；④合并恶性突眼者；⑤术后复发，再次手术可能损伤周围的组织器官，如喉返神经、甲状旁腺等，但熟练的手术者可避免这些损伤，是相对禁忌证。

4、介入栓塞疗法目前，传统的治疗方法各有利弊，当病人对硫脲类药物过敏，或药物治疗后，病情反复而又无手术或131I治疗指征，或甲状腺的肿大很严重，术前准备困难，或手术切除困难时，传统疗法的使用受到限制。近年肖海鹏等开展的介入栓塞疗法，为治疗Graves病开辟了新途径。

甲状腺上动脉供应70%以上的甲状腺血流，栓塞治疗时向甲状腺上动脉注入暂时性栓塞剂（吸收性明胶海绵），或永久性栓塞剂（PVA或聚乙烯醇）。甲状腺较大时，还应同时栓塞甲状腺下动脉。栓塞后，病人的甲亢症状明显缓解、血清T3、T4恢复正常，甲状腺逐渐缩小。栓塞后，巨大甲状腺的体积缩小，也有利于手术切除。

预后 :

甲亢的手术治愈率在90%左右，复发率通常在5%以下，复发多数在术后3～5年发生，少数可在术后1～2年内发生，甲亢手术复发后尽可能采用131I治疗，除非131I治疗有禁忌。复发病例还可选用药物治疗。