真性红细胞增多症

浏览： 24191 A- A+

概述 :

真性红细胞增多症（Polycythernia Vera，PV）是一种多能造血干细胞克隆性紊乱的以红系细胞异常增殖为主的慢性骨髓增殖性疾病，是一种少见的疾病。1892年Vaquez首先对本病进行了描述；1908年，Osler系统地总结了本病的临床特征，并将其命名为真性红细胞增多症；1971年，国际真性红细胞增多症研究组（PVSG）才比较系统地提出了真性红细胞增多症的标准。随后的研究和发现使人们对真红的认识不断加深。WHO（世界卫生组织）最新的分类中，仍将其归入骨髓增生性疾病。

症状 :

真性红细胞增多症患者起病隐匿缓慢，大多数病例不能说明具体的发病时间。常常是在做其他检查时偶然发现或是在出现并发症进一步检查时才诊断。由于本病患者的症状非特异性，且可以影响多个脏器，特别是心血管及神经系统，若不检查血象，常被误诊。　　真红的症状和体征主要是由于血容量和血管床的增加以及血黏度的增加引起血流缓慢所致，常见的症状有头晕、头疼、头胀、疲乏、眩晕、耳鸣、心慌、眼花、气短、怕热、出汗，上腹饱胀、呼吸困难、肢体麻木等，这些症状的多样性常被疑诊为相应器官和脏器的疾病。另一方面，有些病人也可以没有任何症状，偶尔被发现为真红。皮肤和黏膜的表现　　皮肤和黏膜的改变是真红病人最显著的表现，但也是最容易被忽略的表现。由于血管扩张、充血以及红细胞压积的增加，使患者皮肤、黏膜呈明显的暗红色，似饮酒后或烤火后的皮肤改变而非缺氧性的紫绀。这种表现以颜面、口唇、舌体、颈耳及四肢远端最为明显，其红或紫的程度取决于周围血管网的丰富程度和扩张状态，以及通过这些部位的血液循环速度。眼结膜明显充血，但无分泌物。视网膜呈深红色且有静脉扩张。口唇暗红，似有化妆涂口红感觉；舌体深红、暗红甚至呈绛红色，舌底静脉充盈暗红。手掌及脚掌皮肤亦呈暗红色，并更接近于青紫色。可发现皮肤有红色或暗紫色瘀点或棕色的皮肤色素，由于组胺含量的增高，约10%的患者可有荨麻疹，并可观察到其他各种类型的皮肤损害，如皮肤干燥、湿疹、痤疮样改变、红斑痤疮、湿疹痤疮、荨麻疹色素沉着，甚至有与白血病并发的特殊浸润相似的结节性皮疹。约8%的患者可观察到有紫癜。部分患者皮肤瘙痒且极为难忍，尤以在热浴后为重，这种情况随真红的治疗而消失，但可因疾病复发再次出现。偶尔可发现四肢指（趾）杵状增厚。心血管循环系统的表现　　心脏症状不明显，患者一般无心脏肥厚。由于血液粘滞度增加，血液流速明显降低，每分钟循环血量下降，但心排出量和心脏工作正常。皮肤毛细血管扩张，毛细血管袢增大，常并发血管性疾病和血管性意外。一组1213例随访20年的真红病人，约14%的患者在本病诊断前被描述有血栓现象发生，20%的已诊断本病的患者有血栓性表现，这种血栓性表现2/3涉及动脉系统，主要表现为缺血性卒中或短暂性缺血性发作，近半数的病人在诊断前两年内发生过血栓性疾病。临床上可出现静脉血栓、静脉曲张和静脉炎，冠状动脉血栓形成、心肌梗塞、间隙性跛行、动脉闭塞性坏疽、肢端感觉异常、雷诺氏现象和血栓性闭塞性血管炎等。大约1/3的真红病人有高血压，33%有高血压的患者经真红治疗有效后1/3血压可以恢复正常。消化胃肠道系统的表现　　可出现上腹饱胀感、口渴、反酸、嗳气、便秘等。由于组胺增高和血管血栓形成，约8%可发生消化性溃疡，为正常人的4~5倍，甚至引起消化道出血。少数患者也可有食道静脉曲张，肠系膜动脉、静脉的血栓形成，肝静脉闭塞等。脾肿大较肝大为显著，国内脾大者占87.8%，肝大者占79.9%，可有巨脾，肝脾均不大者占8%。脾充血和髓外造血是脾大的主要原因。脾大通常硬而光滑，脾梗塞后可引起脾区疼痛并可听到摩擦音。肝脾肿大程度随病情进展和舒缓而异。呼吸系统的表现　　真红患者可具有不同程度的呼吸困难，气短；由于这些病人容易患呼吸道感染，可出现咳嗽、咳痰、喘息，甚至可出现大咯血或血胸。有的病人常年有慢性喘息性支/气管炎发作，真红缓解后，慢支炎也得到相应缓解。X线胸片常有明显的血管影。因血液的高度粘稠度不能阻止血液正常的氧饱和，本病患者即使血红蛋白含量很高，动脉氧饱和度仍很正常，氧解离曲线正常，弥散力增高。有部分患者，由于可能存在未识别的血栓栓塞引起肺血管改变，可有低氧血症，表现为动脉氧分压和氧饱和度降低，换气-灌注比值改变，弥散力降低。因此，单一通过测定氧饱和度和氧分压以鉴别是否为原发性真红，容易导致错误的结论。泌尿生殖系统的表现　　本患者可出现血尿、月经过多，甚至膀胱、阴道、子宫出血和肾周非创伤性血肿。如果并发高血压，患者可能有蛋白尿和肾功能损害。神经肌肉系统的表现　　最常见的神经系统症状是头痛、头晕、疲乏、目眩、耳鸣、失眠等，可有短暂晕厥、肢体疼痛、指端麻木、视力障碍。眼底检查可见血管充血、扭曲和直径不规则，静脉呈暗粉红色，视网膜颜色加深；也可见视乳头水肿和视网膜中央动脉栓塞。脑血管病变是本病最严重的并发症之一，各种继发性麻痹可以是这种病变最早的症状。真红可伴有肌阵挛、舞蹈病、癫痫大发作，全身轻瘫和脊髓痨，也可有发作性睡眠、强直性昏厥和各种类型的精神异常（记忆缺失、精神忧郁、神经错乱、幻觉和语言不清）。所有这些症状和体征可能继发于血容量增加或血流量减少。研究表明，当红细胞压积值处于53%~62%之间，脑血流量有明显减少。继发性高尿酸血症也可导致痛风性关节炎。

治疗 :

真性红细胞增多症的治疗目的是使红细胞容量和全血容量降低，使之接近或恢复正常，从而缓解临床症状，减少合并症，延长生存期。治疗方法的选择应当以疗效高，毒副作用小，医疗成本低，实施方便为原则，在具体实施时要充分考虑患者的年龄、病情、合并症等。静脉放血治疗　　放血治疗目前仍被推荐为本病的首选治疗方法。本方法简单、安全、易行，在短时间内即可使血容量恢复正常，消除症状。　　适应症：①须立即减少血容量，以减轻症状；②外科及妇科手术前；③在化疗前可合并使用放血疗法。　　方法：每隔1~3天放血300~500ml，直至血细胞比容达到正常值（0.40~0.45），疗效可持续数月至十几个月。65岁以上老人及有心血管病或血栓形成并史者，放血应慎重，每次不得超过200~300ml，在降低血粘度和红细胞容量的同时，建议适量输注血浆或低分子右旋糖酐以维持血容量，可隔三四天或每周一次。一次放血300ml，约可使血红蛋白下降10~20g/L，红细胞下降（0.50~0.90）X10^12/L，血细胞比容减少0.20~0.30。维持治疗可每三四个月放血500~1000ml。近年来，可采用红细胞单采术，一次性去除红细胞800~1500ml，可迅速使血红蛋白降至正常。当静脉放血的需要超过每二个月一次时，多倾向于采用其他类型的治疗。　　缺点：对患者有一定的心理压力；对于白细胞或血小板增高者，静脉血放血并不能使其下降，反而可以使血小板继续增多；血小板增多合并血栓形成者，静脉放血无效；一次放血500ml，内含铁约250mg，故多次放血，可发生慢性缺铁现象，血红蛋白下降，红细胞呈小细胞低色素性，红细胞下降较少；可使血栓性疾病的发生率增多；长期放血者，合并骨髓纤维化较多，而转变为白血病及癌症者较化学治疗组为少。　　放出的血液可以作为全血供其他疾病患者临床输血用。经长期观察随访，无不良反应，也没有传递性真性红细胞增多症、白血病和其他肿瘤性疾病的证据。放射性治疗　　放疗作为一种治疗方法临床应用已多年，但不推荐用在儿童和育龄期或妊娠期妇女病例。放疗作用相对较慢，需要特殊设备和技术，但放射治疗方法简单有效，缓解率高，可达75%~85%，复发率低，治疗成功所得到的缓解相对较长，缓解期可达半年至数年。　　在放射性治疗的种类中，最为满意的是32P，它不引起恶心或呕吐，使用方便。32P为放射性核素β射线，物理半衰期为14.3天，组织受到的连续放射会持续几个星期。常用的是磷酸氢二钠盐，可溶于水，口服即有效，静脉注射效果更好。通过一种选择性内照射的方法，口服或静脉注射后，核素即选择性集中在骨髓分裂活跃的细胞中，甚至作用于骨髓造血祖细胞，并渗入到内膜的磷酸钙中，使骨髓不断接触辐射，发挥治疗效应。　　具体方法：推荐方法：病人给药前予以低磷饮食4周，先通过静脉放血疗法使红细胞容量恢复正常，然后按74~111MBq/m2体表面积，静脉注射32P，总剂量不宜超过185MBq；或口服剂量166.5~296MBq，分两次口服，隔一周一次。为避免累积作用，3个月内不应再用32P。然而，如在三个月内不见效或红细胞容量又复上升超过正常，可采用静脉放血治疗，也有再给第二次剂量37~148MBq者，但一般病例不需要第二次用药。此后，应以三个月的间隔重复检查，在第三次注射后至少一年，最好18个月不再注射，有资料表明，获得缓解需要的平均剂量为3~12mCi（1mCi=37M0Bq）。　　效应：治疗后现有自觉症状好转，一个月左右出现白细胞及血小板数下降，红细胞及血红蛋白通常需要2~3个月才下降，脾脏于用药1~3个月开始缩小。应注意避免产生贫血、粒细胞减少或血小板减少，与X线治疗不同，32P不会出现放射病。　　适应症：需经常放血者，长期应用骨髓抑制剂治疗无效或不愿坚持定期服药者，发病年龄在70~80岁且肝肾功能良好的老年患者，或有血栓性疾病者。　　缺点：本法最大的缺点是急性白血病和非造血系统肿瘤的发生率升高。大约16%的患者在32P治疗后发生白血病，以2~8年内的发生率为最高。化学治疗　　由于32P治疗有引起白血病加速发展的可能性，为了能够抑制骨髓造血功能，达到控制三种血细胞过多生成，化学药物治疗真性红细胞增多症的应用得到了促进。　　适应症：血细胞显著增多，尤其是白细胞、血小板明显增多者；有髓外造血伴肝、脾明显肿大，并有脾梗死者；反复放血治疗无效者；皮肤瘙痒、痛风、肾结石等经治疗疗效差者；老年患者有心血管疾病，不能反复静脉放血者。　　1、羟基脲（Hydroxycarbamide）是一种人工合成的核苷二磷酸还原酶抑制剂，为细胞周期特异性药物，主要作用于S期细胞。通过抑制胸腺嘧啶脱氧核苷渗入DNA从而抑制DNA的合成，对RNA和蛋白质的合成无抑制作用。对真红骨髓抑制效果较好，短期随访，转变为白血病者极少。用法：15~20mg/kg·d-1，或1.0~2.0g，每天两次。定期复查血象，随血象变化调整用药剂量。通常在用药后2~6周，血象逐渐下降，脾脏缩小，但需用小剂量（0.5~1.0g/d）维持。副作用有胃肠道反应及口腔溃疡等。由于其安全性和有效性均较其他药物为佳，故目前作为本病药物治疗之首选。　　2、白消安（Busulphan），属双甲基磺酸酯类的双功能烷化剂，是细胞周期非特异性药物，主要作用于G1及G0期细胞，对非增殖细胞也有效。药物进入体内后，其磺酸酯基团的环状结构打开与细胞核中的DNA内的鸟嘌呤起烷化作用，破坏靶细胞的DNA结构和功能，抑制DNA合成。羟基脲无效者可选用白消安。用法：开始剂量为4~6mg/d，分次口服。自治疗开始1~2个月，大部分病例临床症状消失，肝脾缩小，血象恢复正常，全血容量和红细胞容量下降，最大疗效出现在2~4个月后，84%可望完全缓解，缓解期可达1年左右。缓解后如用1~2mg/周维持治疗，间隙4周，可将缓解期延长到3年左右。本药对白细胞及血小板增多者，特别是血小板明显增多者更好。本药毒副作用较明显，剂量过大可引起严重的骨髓抑制，甚至为不可逆性，亦可有皮肤色素沉着、肺纤维化等。　　3、苯丁酸氮芥（Chlorambucil），本品为烷化剂，是细胞周期非特异性药物及免疫抑制剂，对M期及G1期细胞作用最强。可干扰DNA及RNA的功能，可与DNA发生交叉联结而影响DNA的合成。通过形成不稳定的亚乙基亚胺而产生细胞毒作用。其免疫抑制诱导时间明显地较环磷酰胺长，但较少引起严重的骨髓抑制。由于其作用较慢，因而骨髓抑制的出现和恢复亦较慢，大剂量时，也可导致严重的骨髓抑制，在临床应用中当引起重视。用法：开始剂量4~10mg/d，分次口服。大部分病例有效，副作用很少，仅个别患者有荨麻疹、秃发等。最大疗效出现在2~4个月后，91%可望完全缓解，如不维持治疗，缓解期约5~6个月。但国际真性红细胞增多症研究组前瞻性与静脉放血、32P对比长期观察发现，白血病的发生率在这三种疗法中占首位，比32P组高3.2倍，比静脉放血组高13.5倍，故目前已放弃本法。　　4、环磷酰胺（Cyclophosphamid）为双功能烷化剂及细胞周期非特异性药物，对S期细胞作用最强。进入体内后，在肝脏微粒体功能氧化酶作用下，转化为醛磷酰胺，醛磷酰胺不稳定，分解为磷酰胺氮芥和丙烯醛，前者对肿瘤细胞有毒性作用，可干扰DNA及RNA功能，与DNA发生交叉联结，抑制DNA合成。用法：开始剂量为100~150mg/d，达到完全缓解的时间较短，约2个多月，87%可望完全缓解，缓解期约为5~6个月。毒副作用为出血性膀胱炎、骨髓抑制、致畸性以及白血病转化等。　　5、左旋苯丙氨酸氮芥（L-Sarcolysin），烷化剂，为细胞周期非特异性药物，可与DNA及RNA发生交叉联结，也可以抑制蛋白质的合成，抑制谷胱甘肽-S-转移酶可增强本药的抗肿瘤作用。用法：开始剂量为4~6mg/d，出现疗效的时间较马利兰为早。如不用维持量，缓解约5~6个月。约25%患者可引起严重血小板减少，而且持续时间长，常难以控制。因同属烷化剂，疑有转化急性白血病多的问题。　　6、三尖杉酯碱（Homoharringtonine）系从三尖杉属植物中提取的生物酯碱，为细胞周期非特异性药物，对G1、G2期细胞杀伤作用最强，对S期细胞作用较小。可使多聚核糖体解聚，从而抑制真核细胞蛋白质的合成，也可抑制DNA的合成，但对mRNA或tRNA与核糖体的结合无抑制作用。用法：2~4mg加于5~10%葡萄糖液中静脉滴注，每日一次，每7~14天为一个疗程或连续应用直到血红蛋白降到正常为止。达到缓解时间平均约为2个月，中数缓解期超过18个月。本药毒副作用相对较少，唯一不便为非口服用药。　　7、哌泊溴烷（Pipobroman）为哌嗪类药物。用法：75mg/d，分次口服，当血细胞比容下降后，改为每日50mg，用药2~3个月后，约有90~95%的患者可获得完全缓解，此后治疗以每日25mg维持。毒副作用较其他烷化剂为低，主要毒副作用为胃肠道反应，也有一定程度的白细胞和血小板减少，应引起注意，至于其引起白血病发生率的问题尚需长期观察。　　8、阿那格雷（Anagrelide）有抑制血小板聚集、降低血小板数量的作用。目前还没有使用该药而引起染色体损伤的报道，只用于那些有血栓形成高危因素的患者。生物治疗　　干扰素由于干扰素具有抗增生的作用，可抑制髓系祖细胞，因而近年来，干扰素在临床上已广泛地用于真性红细胞增多症的治疗，并取得了良好的效果，有效率为70%~80%。用法：α-干扰素3X106U/m2，每周2~3次，视疗效及副反应调整剂量和用法，须予以维持治疗。目前临床习惯初治予以羟基脲加干扰素治疗，待血象控制后，用干扰素长期维持治疗，患者通常得到长期缓解。不良反应及副作用多轻微或中等程度，主要为流感样症状、消化道症状、血细胞减少等，严重者可有心脏病变、脱发、性功能减退等，通常经减少用药剂量或停药而减轻或消失。但其有效性和长期使用的安全性仍在进一步的研究和观察中。脾切除　　脾切除并不能有效地治疗本病，因此，本病的脾切除问题应慎重对待，权衡利弊。仅当巨脾引起严重压迫症状如行动困难、疼痛剧烈、显著影响胃肠消化功能等，或有显著脾功能亢进者，切脾才可能有益，尤其是患者骨髓功能较好。否则，切脾有可能使病情恶化，甚至引起死亡。手术死亡率约5%~15%。其他　　皮肤瘙痒者可用抗组织胺药物如扑尔敏、赛庚啶、西咪替丁等。继发性高尿酸血症以及继发性痛风性关节炎时，可选用别嘌呤醇、秋水仙碱、保泰松等。有关阿司匹林和潘生丁等药物的应用，有作者认为并不能减少血栓形成而胃肠道出血机会反而增多，因此不主张使用血小板功能抑制剂；但在病情平稳时也可考虑作为辅助手段而小剂量使用。[2][3]

检查 :

外周血象　　1、红细胞：红细胞计数明显升高，大多数在（7.0~10）X10^12/L，个别可高达（12~25）X10^12/L；血红蛋白浓度在170g/L~240g/L；红细胞压积>0.54（男），或>0.50（女）。此三项参数中，红细胞计数升高最为明显，而红细胞压积则是显示红细胞总量和血液粘滞度的最佳单一指标。红细胞形态通常为小细胞低色素性，可有轻度大小不一，但异形红细胞罕见，网织红细胞计数正常，但出血后可增加，也可以见到幼稚红细胞。平均红细胞体积减小，提示缺铁性红细胞生成。疾病晚期可因骨髓纤维化而出现贫血。　　2、白细胞：约60%的真红患者在诊断时有外周血白细胞增高，通常在（11~25）X10^9/L，个别可高达100X10^9/L，此变化可随病情的进展白细胞数明显增高。有核左移现象，可见中、晚幼稚粒细胞，嗜碱、嗜酸性粒细胞和单核细胞也可增加，组织胺代谢产物分泌增加，表明嗜碱性粒细胞转换加速。中性粒细胞碱性磷酸酶活性升高。病程晚期脾肿大明显后，不同病例的白细胞计数差距很大，有增高者，亦有减低者，增高者可呈现类似慢性髓性白血病的血象。　　3、血小板：大约70%的真红患者在诊断时血小板计数超过500X10^9/L，个别患者可高达3000X10^9/L。血小板计数有与时俱增的倾向，特别是患者主要接收放血治疗时。出血时间和常规凝血试验正常，但血块退缩不良。常可检测到血小板形态和功能质量的异常，血片可有成堆的血小板，可见有巨型和畸形血小板，少数病例在血片中可出现巨核细胞碎片或巨核细胞。有血小板第三因子缺陷、血小板ADP释放和聚集以及血小板黏附缺陷。骨髓象　　本病有使已经脂肪化的骨髓再转变为红骨髓的特点，因此，红骨髓总量增多，并有红色加深的改变。骨髓涂片增生程度多为活跃或明显活跃，粒、红、巨核细胞三系均增生，以红系增生最为显著。各系细胞间的比例可维持基本正常。红系以中、晚幼红细胞增多为主，幼红细胞的染色质常失去正常情况下的“颗粒状”而变为异常细胞，由于红细胞超常增生，铁过多利用，而导致铁供应不足，骨髓穿刺染色显示细胞内外铁减少或缺失；粒系以中性晚幼及杆状核细胞多见，有时可以看到原始粒细胞高于正常，嗜酸和嗜碱性粒细胞也可以增多；巨核细胞不仅数量增多，而且体积增大，胞浆内颗粒明显，胞浆周围有血小板，在骨髓穿刺涂片或骨髓活检切片上，明显地成片或成团出现，这种现象强烈提示骨髓增殖性疾病的诊断。骨髓活检可显示脂肪组织被造血细胞替代，有网状纤维增生和或骨髓纤维化。血液生化检查　　由于血液黏度显著增高，血沉明显缓慢，为本病的重要佐证之一。本病患者血液粘滞度通常为正常的5~8倍，血液比重为1.070~1.080（正常为1.055~1.065）。血清维生素B12正常或略有增高，维生素B12不饱和结合力增加，约80%的病人血液尿酸增加，部分患者溶菌酶活性增加。大部分患者血及尿中的组织胺升高。伴有血小板升高的患者可有血钾的升高。血清总蛋白正常，近半数病人Υ球蛋白增多及α2球蛋白降低。血清铁也可降低。当有肝脏受损时，可有转氨酶的升高等酶学的改变。全血容量检查　　用核素标记法测定红细胞总容量增加，为重要的实验诊断依据。全血容量增加，血浆正常或增加。血液黏度比正常高5~8倍。细胞培养检查　　本病患者骨髓内有内源性红系集落，体外进行CFU-E培养时不必加入红细胞生成素，为本病较为重要的实验室诊断依据，但比较费时费力，不适宜推广使用。染色体检查　　真红患者的染色体异常约为20%左右，可以有非整倍体、假二倍体、三倍体、多倍体及其它核型异常。染色体检查较常出现的核型异常有1q，8，9或9p三体，del13q，del20q等，这些染色体的异常在本病的具体意义目前尚不明确，也缺乏确定诊断及预后判断的价值。其他检查　　动脉血氧饱和度正常，此点有助于与继发性红细胞增多症相区别。部分患者可出现血小板功能异常，如血小板聚集不良，血小板ADP释放及血小板黏附缺陷，血小板第三因子缺陷，出血时间延长或正常，血块退缩不良等。